- Senescencia celular
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La senescencia celular es el proceso iniciado como respuesta al estrés y daño ocurrido en una célula, y constituye una ruta alternativa de respuesta a la muerte celular programada y es de vital importancia para suprimir la formación de células cancerígenas. También está asociada a la reparación de tejidos e inflamación de los mismos, procesos asociados al crecimiento de tumores. De esta manera la senescencia celular está asociada a los procesos de supresión y promoción de tumores simultáneamente al igual que en el envejecimiento y reparación de tejidos; roles diametralmente opuestos. Aun no se conoce en su totalidad el ciclo completo de senescencia celular in vivo, pero de seguir el comportamiento in vitro, este proceso podría considerarse un ejemplo de pleiotropia antagonistica, donde un gen puede tener un impacto de adaptación positivo en algunos rasgos y simultáneamente un impacto negativo sobre otros.
Contenido
Historia
Los procesos de senescencia celular fueron descritos por primera vez por Leonard Hayflick en su estudio sobre el crecimiento de fibroblastos humanos in vitro, donde encontro que en directa contravia de los postulados de Alexis Carel,(donde las celulas de mamiferos pueden crecer de manera infinita en cultivos in vitro), las celulas tienen un limite de crecimiento entre 40 y 60 ciclos de replicación [1]
El experimento consistia en mezclar dos cultivos de fibroblastos de diferentes "edades", un cultivo masculino que se encontraba en su cuarentavo aumento al doble de población y uno femenino que esta solo en la decima. el cultivo mixto era comparado con dos cultivos de control sin mezclar, Hayflick y Morehead vieron que en el cultivo mixto, las celulas masculinas habian desaparecido despues de un tiempo, y postularon que estas celulas podian "recordar" su edad a pesar de estar rodeades celulas jovenes y se habian tornado senescentes basadas exclusivamente en el numero de veces que se habian replicado.[2] En este primer articulo de Hayflick se pueden ver dos enunciados que seran fundamentales al estudio futuro de la senescencia celular en el primero declara que las unicas celulas somaticas que podrian escapar el proceso de senescencia son aquellas que han tomado las propiedades de celulas cancerigenas, y la segunda infiere la posibilidad de la senescencia celular en cultivos con el envejecimiento de seres vivos.
definición e identificación de células senescentes.
Existe una serie de caracteristicas fisiologicas y moleculares que definen a una celula senescente y la diferencian de aquellas quiescentes y terminalmente diferenciadas, las celulas entran en estado senescente como principalmente como respuesta al daño oncogenico.
Estimulos de senescencia
Es importante recordar que la senescencia celular es un proceso iniciado por distintos estimulos, y cualquiera de ellos o la combinacion de los mismos inicia el proceso.
El primer estimulo de senescencia conocido es el acortamiento de telomeros, debido a la ausencia de telomerasa en la mayor parte de las celulas somaticas, durante la fase S de la replicacion celular, se pierde una seccion del extremo cromosomal debido a la unidireccionalidad de las ADN polimerasas.[3] , por otra parte estudios recientes han demostrado que la disfuncion telomerica inicia la senescencia al activar una señal de daño genetico presistente, que el interruptor principal del proceso de senescencia[4] .
Esta señal puede producirse en varios sitios no telomericos del ADN de la celula, ya sea por el rompimiento de la doble helice[5] , la presencia de compuestos como los inhibidores de la histona deacetilasa, que relaja la cromatina sin inducir daño en el ADN, o el supresor de tumores p53 pueden activar la proteina ataxia telangiectasia mutada (ATM) que inicia la respuesta de daño genetico. Cuando se trabaja en condiciones in vitro, se observan fuentes diferentes de estres que inducen senescencia, tales como los sustratos inadecuados, suero (la celula experimenta plasma in vivo, no suero), y estres oxidativo(las condiciones atmosfericas son hiperfisiologicas).[6]
Fenotipo de la celula senescente
Aunque no todas las celulas senescentes presentan todas las caracteristicas fenotipicas presentadas a continuación, la presencia de cualquiera puede ser indicio suficiente para declarar el estado senescente.
- Aumento del tamaño de la celula, algunas veces hasta el doble del tamaño original, esta primera caracterisitca de la senescencia celular fue descubierta por Hayflick.
- Aumento de la β-galactosidasa, producto de cambios en el compartimento lisosomal que aumenta su tamaño, esto aumenta los niveles enzimaticos a un punto tal que la actividad de la β-galactosidasa puede ser detectada a pH 6.0 (suboptimo), llegando a niveles mucho mas altos que aquellos codificados regularmente por el gen GLB1[7] , la presencia de niveles aumentados de β-galactosidasa es detectada por tincion histoquimica en la mayor parte de las células
- Expresion de inhibidores kinasas ciclin-dependientes (CDKi en Ingles) p16INK4a y p21WAF1 son capaces de activar procesos de senescencia sin activar la respuesta de daño genetico común al proceso.[8] , estos inhibidores son parte de las rutas de supresion de tumores asociadas a las proteinas p53 y proteina de retinoblastoma (pRB) que crean focos de heterocromatina asociado a la senescencia (SAHF en Ingles) que silencia genes pro-proliferacion. [9] . estos inhibidres aumentan en cantidad con el paso de los años y se han vinculado con la disminución de células progenitoras en multiples tejidos. Es importante notar que las mayor parte de las células cancerígenas poseen defectos en las rutas mencionadas (pRB y p53), las celculas senescentes pueden ser fácilmente identificadas por medio de las proteínas HIRA y HP1β, que suceden exclusivamente en SAHF y no están asociadas a ninguna otra patología.
- El ADN de células senescentes también presentan alteraciones en la cromatina que refuerzan la senescencia (SCARS) estos focos tiene proteiasn de daño persistente activadas como las fosfo-ATM y ataxia telangiectasia y se pueden distinguir de los focos de daños transitorios y normalmentes incluyen telomeros disfuncionales.
Senescencia y Envejecimiento
Existe una fuerte relación entre la senescencia celular y el envejecimiento,varios estudios se han enfocado especialmente en el papel de la proteína p53, en pruebas en ratones que fueron modificados para producir niveles altos de p53, se encontraron dos resultados muy disimiles, un grupo, presentaba tasas de cáncer casi inexistentes, ya que p53 es un supresor de tumores, pero su vida media era significativamente mas corta y presentaban síntomas de envejecimiento a edades tempranas, esto llevo a establecer la correlacion entre las altas tasas de senescencia celular y el envejecimiento [10] pero de manera paralela en algunos ratones que tenían una modificación que hacia que los niveles de p53 solo fueran mas altos después de la activación natural de la respuesta de senescencia, tenían la misma tasa de resistencia al cáncer, pero una longitud de vida normal, las proteínas p53 reguladas naturalmente interactuaban con un efecto opuesto a las no reguladas [11] , lo que mostro la influencia de otros factores fisiológicos sobre los procesos de senescencia celular.
Restricción Calórica y Senescencia(Envejecimiento)
Distintos factores fisiológicos pueden afectar las tasas de envejecimiento de un ser vivo, la restricción calórica es una de ellas, al limitar la cantidad de calorías disponibles sin caer en las desnutrición, distintos modelos han aumentado su expectativa de vida promedio[12] , este proceso parece estar asociado a la actividad de genes reguladores de información silenciosa, o sirtuinas, que codifican la producción de deacetilasas NAD dependientes en formas de vida menores como C.elegans y que tienen pueden tener formas homologas en mamíferos. Fue determinado que ortólogos de sirtuina 2 son necesarios para que la restricción calórica tenga un efecto de aumento de longevidad en C.elegans, y su ortólogo en mamíferos la sirtuina T1 se encuentra en mayor cantidad en tejidos de mamíferos con restricción calórica, la relación no se ha confirmado en mamíferos aun.[13] La hipótesis principal detrás de esta correlacion fue del laboratorio Guarente, donde se postula que en condiciones de restricción dietaria existe un cambio metabolico de fermentación a respiración [14] lo que aumenta los niveles de intracelulares NAD+, lo que aumentaría la actividad de la Sirtuina 2, sin embargo esta hipótesis haría imposible el aumentar la expectativa de vida de organismos que sean incapaces de llevar a a cabo ese cambio metabolico
Referencias
- ↑ Hayflick, L. 1965. The limited in vitro lifetime of human diploid cell strains.Exp. Cell Res. 37:614–636. doi:10.1016/0014-4827(65)90211-9
- ↑ Shay, J. W. and Wright, W. E. (2000). "Hayflick, his limit, and cellular ageing". Nat. Rev. Molec. Cell Biol. 1 (1): 72–76. doi:10.1038/35036093.
- ↑ Campisi J (2005) Senescent cells, tumor suppression, and organismal aging: Good citizens, bad neighbors. Cell 120:513– 522
- ↑ Nakamura, A.J., Y.J. Chiang, K.S. Hathcock, I. Horikawa, O.A. Sedelnikova, R.J. Hodes, and W.M. Bonner. 2008. Both telomeric and non-telomeric DNA damage are determinants of mammalian cellular senescence. Epigenetics Chromatin. 1:6. doi:10.1186/1756-8935-1-6
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- ↑ Parrinello, S., E. Samper, A. Krtolica, J. Goldstein, S. Melov, and J. Campisi. 2003. Oxygen sensitivity severely limits the replicative lifespan of murine fibroblasts. Nat. Cell Biol. 5:741–747. doi:10.1038/ncb1024
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- ↑ Rodier, F., J.P. Coppé, C.K. Patil, W.A.M. Hoeijmakers, D.P. Muñoz, S.R. Raza, A. Freund, E. Campeau, A.R. Davalos, and J. Campisi. 2009. Persistent DNA damage signalling triggers senescence-associated inflammatory cytokine secretion. Nat. Cell Biol. 11:973–979. doi:10 .1038/ncb1909
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