Sonic hedgehog

Sonic hedgehog
Para otros usos de este término, véase Sonic (desambiguación).
Estructura tridimensional del dominio de señalización de Sonic hedgehog

El homólogo Sonic hedgehog (Shh) es una de las tres proteínas de la familia hedgehog. SHH es el ligando mejor estudiado de la vía de señalización hedgehog. Juega un papel esencial en la regulación de la organogénesis de los vertebrados, como el crecimiento de las falanges de las extremidades y la organización del cerebro. Sonic hedgehog es un ejemplo canónico de un morfógeno tal como fue definido por el modelo de la bandera francesa de Lewis Wolpert: una molécula que difunde para formar un gradiente de concentración y tiene diferentes efectos en las células del embrión en desarrollo dependiendo de su concentración. Shh sigue siendo importante en el adulto, controlado la división celular de células madre adultas y está implicado en el desarrollo de ciertos cánceres.

Contenido

Familia Hedgehog

El gen Drosophila hedgehog fue bautizado de tal forma puesto que su perdida de función causa un fenotipo cubierto por dentículos puntiagudos en las moscas de las frutas, similares a las de un erizo. Este gen tiene tres homólogos en vertebrados. Los dos primeros, Desert hedgehog (Dhh), e Indian hedgehog (Ihh), fueron nombrados según especies de erizos existentes. Dhh se expresa en las células de Sertoli en los testículos, e Ihh se expresa a su vez en el cartílago y es importante para el crecimiento de hueso postnatal (Bitgood & McMahon, 1995; Bitgood et al, 1996). Sonic hedgehog (Shh), nombrado en honor al personaje de videojuegos de Sega Genesis, es el homólogo de hedgehog en vertebrados con mayor número de funciones, principalmente en el desarrollo embrionario. Las proteínas de la familia hedgehog son factores paracrinos con actividades morfogenicas. En el embrión inducen la diferenciación celular, y generan barreras entre tejidos. Para que una proteína hedgehog sea funcional debe estar acoplada a una molécula de colesterol. Esta unión tiene como resultado adicional, una mayor capacidad de difusión entre tejidos (Lewis et al, 2001).

Funciones

Neurulación

Shh es esencial para la formación del tubo neural en humanos y otros vertebrados, junto con genes como Pax3 y openbrain. El tubo neural debe polarizarse dorso-ventralmente para dar origen a dos tipos de neuronas: por una lado las neuronas espinales, que reciben señales de las neuronas sensoriales, situadas en la parte dorsal, y por otro lado las neuronas motrices situadas en la parte ventral. El patrón ventral esta determinado por la secreción de la proteína sonic hedgehog en el notocordio. A su vez, el patrón dorsal esta determinado por la secreción en el ectodermo de proteínas de la familia TGF-β como BMP4, BMP7, BMP5, Dorsalin y Activin. Los gradientes formados por estos factores paracrinos determinan la identidad de las células del tubo: dorsalmente se forma la placa del techo y ventralmente la placa del piso (Roelink et al, 1995; Briscoe et al, 1999). La importancia de la secreción de la proteína sonic hedgehog por el notocordio puede ser demostrada por el trasplante de éste último, a los lados del tubo neural. Las células del tubo neural adyacentes al notocordio trasplantado, toman la identidad de las células de la placa del piso (Placzek et al, 1990; Echelard et al, 1993). Adicionalmente, la expresión de Sonic hedgehog en la placa del piso juega un papel importante en la atracción de las neuronas comisurales a la línea media ventral (Charron et al, 2003).

Especificación de las neuronas motrices

Para que la especificación de las neuronas motrices se lleve a cabo se tienen que dar dos procesos. El primero es regulado por la secreción de Sonic hedgehog en el notocordio, y consiste en la especificación de las neuronas del margen ventrolateral en neuronas ventrales. El segundo paso, regulado igualmente por la secreción de Shh, esta vez en la placa del piso del tubo neural, indica a las neuronas ventrales que se conviertan en neuronas motrices, y no en interneuronas (Ericson et al, 1992). Shh puede por lo tanto inducir a células madre neurales obtenidas mediante clonaje terapéutico, a diferenciarse en células madre neurales ventrales.

Crecimiento cerebral

Alteraciones en el gen Shh, junto con genes como ASPM, NCAM y microcephalin, pueden afectar el crecimiento del cerebro en humanos y otros vertebrados causando microcefalia, ya que se expresan en zonas donde ocurre la neurogénesis (Bond et al. 2002). Estos genes han sido seleccionados positivamente durante la evolución de los humanos, dando como resultados mayor crecimiento del cerebro en comparación a otros primates como chimpancés, orangutanes y gorilas (Koupirna et al. 2004).

Apoptosis

El fenómeno de muerte celular programada, apoptosis, estaá mediado por proteasas llamadas caspasas. Éstas digieren la célula desde el interior, cortando proteínas celulares y fragmentando el ADN. En el tubo neural del pollo, la proteína receptora de hedgehog Patched, activa las caspasas. La unión de sonic heghog suprime patched y por lo tanto las caspasas no se activan, inhibiendo así el proceso de apoptosis (Thibert et al, 2003). Receptores dependientes como patched previenen la formación de células neurales fuera de los tejidos indicados, y la ausencia de dichos receptores esta asociada a cánceres (Porter & Dhakshinamoorty, 2004).

Desarrollo de los dientes

El nudo de enamel, constituye el centro de señalización de los dientes. Su formación es inducida en el epitelio por la mesenquima derivada de la cresta neural. Este nudo secreta una gran variedad de factores paracrinos, entre los cuales están Shh, BMP2, BMP4, BMP7, y FGF4. Shh y FGF4 inducen la proliferación de las células para formar las cúspides (Jernvall et al, 1994; Vaahtokari et al, 1996). Los BMPs se autorregulan, y regulan la producción de sus inhibidores generando un efecto de bloqueo en la proliferación epitelial. Shh y los FGFs tienen una actividad inhibitoria sobre los BMPs. El patrón de actividad localizada de estos factores, genera la gran diversidad de formas y cambios en los dientes de diferentes especies (Salazar-Ciudad & Jernvall, 2004).

Determinación del eje derecha-izquierda

Durante el desarrollo del pollo, Shh y chordin se expresan de manera localizada en la parte anterior de la banda primitiva y en el nódulo de hensen. Cuando la banda primitiva alcanza su máxima longitud, Shh deja de expresarse en el lado derecho del embrión inhibido por la expresión de Activin B, quién a su vez activa la expresión de FGF8. En el lado izquierdo del embrión Shh activa la expresión de Cerberus y de Nodal. Este proceso determina la formación del eje derecha-izquierda (Levin et al, 1995).

Osificación endocondral

La osificación endocondral, un proceso que se da en la columna, costillas, pelvis y extremidades, involucra la formación de tejido cartilaginoso a partir e células mesenquimales y el posterior remplazo del cartílago por hueso. Sonic hedgehog genera la diferenciación de células mesenquimales en células cartilaginosas, mediante la inducción de la expresión de Pax1 en las células esclerotomales adyacentes (Csejersi et al, 1995).

Desarrollo de extremidades

Durante la formación de las extremidades, una zona específica del mesodermo determina la identidad antero-posterior de la extremidad: la zona de actividad polarizante (ZPA). Esta zona esta determinada por la expresión de Shh. Los factores de trascripción dHAND, Hoxd12 y Hoxb8 operan conjuntamente para activar la expresión de Shh y limitarla a la mesénquima posterior (Lettice et al, 2003). Las células de la ZPA donde se secreta Shh, no sufren apoptosis como las células de la cresta ectodérmica apical (AER), otra zona importante en la determinación de la identidad de la extremidad, sino que pasan a formar el hueso, la piel y el músculo de la extremidad. En embriones normales, el gen Shh es activado por los FGFs presentes en el cogollo de la pierna, mientras que los genes de FGF en la AER son activados por Shh. La proteína Shh, induce a Gremlin, un inhibidor de BMPs, previniendo así que los BMPs inhiban los FGFs de la AER (Zuñiga et al, 1999). Esto quiere decir, que una vez se han establecido la ZPA y la AER, estos genes se soportan mutuamente (Niswander et al, 1994). La retroalimentación positiva generada, se detiene una vez que las células de la ZPA forman una barrera entre las células que secretan Shh y las que secretan Gremlin para mantener la AER (Scherz et al, 2004). Actuando típicamente como un morfógeno, Shh puede determinar la identidad de los dedos que se forman en la extremidad, dependiendo de su concentración y tiempo de expresión en cada dedo (Ahn & Joyner, 2004; Harfe et al, 2004). El trasplante de la ZPA, o de células que secretan Shh al margen anterior del cogollo de la extremidad en formación conlleva a la formación de un patrón simétrico de expresión de Hoxd, y una duplicación simétrica en el número de dedos (Riddle et al, 1993). En la extremidad amputada de una salamandra, shh se expresa en el blastema, al igual que se expresaba en la formación de la extremidad (Imokawa & Yoshizato, 1997; Torok et al, 1999).

Desarrollo del intestino

El intestino sufre un proceso de especialización regional durante el desarrollo del pollo. Los límites entre regiones están dados por la interacción con el mesodermo. Cuando el tubo intestinal empieza a formarse en los extremos anterior y posterior, induce la especialización regional del mesodermo esplácnico, donde Shh está involucrado. En las etapas mas tempranas del desarrollo la expresión de Shh esta limitada al intestino posterior y a la faringe. A medida que el tubo intestinal se extiende hacia el centro del embrión, el área de expresión de Shh se extiende de igual manera. Su expresión desigual a través de todo el tubo delimita las zonas del mesodermo que rodea el intestino (Roberts et al, 1995).

Determinación del esclerotoma

La especialización de los somitas se lleva a cabo por la interacción entre varios tejidos. La parte ventral media del somita, es inducida a diferenciarse en esclerotoma por factor paracrinos entre los cuales se destaca Sonic hedgehog. Este es secretado por el notocordio y la placa del piso del tubo neural (Fan & Tessier-Lavigne 1994; Johnson et al, 1994). El esclerotoma dará origen posteriormente a partes de la columna vertebral y la mayoría del cráneo.

Desarrollo del páncreas

Mientras que la presencia de células cardíacas induce la formación del hígado, la presencia de células del notocordio la previene. El caso contrario se da durante el desarrollo del páncreas. La presencia del notocordio y la ausencia del corazón generan la formación del páncreas a partir del intestino. Esta activación se da por que el notocordio inhibe de la expresión de Shh en el endodermo (Appelqvist et al, 1997; Hebrok et al, 1998). Shh se expresa a lo largo de todo el endodermo intestinal, excepto en la región del páncreas. El notocordio secreta FGF2 y activin que inhiben a shh. Si se induce la expresión de shh experimentalmente, la formación del páncreas no se da y el tejido sigue siendo tejido intestinal (Offield et al, 1996; Jonnson et al, 1994; Ahlgren et al, 1996).

Desarrollo de ojos

La formación de dos ojos bilaterales a partir de el ojo central primordial, depende de la expresión de Shh. Éste tiene una acción antagónica al gen Pax6. De ser inhibido Shh, el ojo central no se separa resultando en la condición conocida como ciclopía: un único ojo ubicado generalmente bajo la nariz. Por el contrario una sobreexpresión de Shh suprime demasiado a Pax6, impidiendo la formación de los ojos (Chiang et al, 1996; kelley et al, 1996;Roessler et al, 1996). Este es el fenómeno que lleva al arresto de la formación de los ojos en las poblaciones troglófilas de Astayanax mexicanum (Yamamoto et al. 2004).

Desarrollo de plumas y escamas

Shh y BMP2 se expresan durante la formación de las escamas en reptiles y de las plumas aves. El cambio que pudo haber dado origen a las plumas a partir de un ancestro reptil con escamas, es la localización de la expresión de Shh y BMP2 en la parte distal de la estructura, estimulando así la proliferación de células mesenquimales en el eje vertical de la pluma, para formar el raquis. (Harris et al, 2002; Yu et al, 2002).

Metamorfosis en ranas

Durante la metamorfosis de las ranas, el intestino de los renacuajos adaptado a una dieta herbívora, debe acortarse para adaptarse a una dieta carnívora. La absorción de las células en exceso y la reprogramación de las células restantes esta mediada por la acción de la metaloproteinasa stromelysin-3 y por la transcripción de BMP4 y Shh (Stolow & Shi, 1995).

Referencias

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