Gráfico que muestra la progresión de la velocidad de una reacción enzimática en función de la concentración del sustrato (como un medicamento).

La farmacocinética no lineal describe el comportamiento de una droga, en especial su distribución en el organismo en función del tiempo y que dichos parámetros—absorción, distribución, metabolismo y excreción—varían a diferentes concentraciones o dosis administradas.

Área bajo la curva

En el estudio del comportamiento y el efecto de las drogas, la farmacocinética describe la forma como el organismo actúa sobre las drogas. En los casos más simples, las fases por las que pasa la droga varían directamente con la dosis administrada hasta el momento del aclaramiento o eliminación aparente del medicamento. Se espera que estos parámetros sean constantes con la administración de diferentes dosis o si el fármaco se administra por diferentes vías, etc.

Al graficar el cambio de la dosis de la droga en función del tiempo se produce el área bajo la curva, que representa la concentración de la droga en el plasma sanguíneo, la cual, en cinéticas lineales, varía propocionalmente con la dosis. En los momentos iniciales de la administración de la droga, su concentración aumentará con el tiempo hasta llegar a un punto en que su concentración sanguínea dismiuye por razón de su metabolismo y excreción o, su aclaramiento, y finalmente su concentración plasmática retornará a cero. En estos casos, independientemente de la dosis administrada, su depuración es constante. Tal es el caso de medicamentos como la sertralina, mirtazapina y reboxetina.

La farmacocinética no-lineal es más compleja, pues sigue una cinética—depuración y volumen de distribución—saturable, conocida como farmacocinética de Michaelis-Mentel, en la que la velocidad de depuración disminuye conforme se incrementa la dosis.

Factores de no-linearidad

En medicamentos en la que su eliminación es dependiente de su biotransformación, al aumentar la dosis, las enzimas responsables de su metabolismo se saturan y la concentración plasmática de la droga aumenta desproporcionalmente y su depuración deja de ser constante.

Otro factor que impide que la depuración de un fármaco sea constante es la capacidad de la misma droga de inhibir su propio metabolismo, en una reacción de retroalimentación. Tal es el caso de medicamentos como la fluvoxamina, fluoxetina y fenitoína. Al administrar mayores dosis de estos medicamentos, las concentraciones plasmáticas de droga sin metabolizar aumenta y el tiempo medio de eliminación aumenta con el tiempo. Por esa razón, para medicamentos con farmacocinética no-lineal, es necesario ajustar la posología o régimen en casos de incrementar la dosis. El proceso de absorción de la droga puede afectar su cinética, haciéndola no-lineal, de modo que la farmacocinética no-lineal puede apreciarse en todos los aspectos de la farmacocinética de una droga: absorción, distribución y/o eliminación.

Cinética de Michaelis-Menten

La forma funcional del aclaramiento sistémico de una droga, es decir, su velocidad de eliminación, que obedece a una cinética no-lineal sigue la ecuación de Michaelis-Menten:

Donde:

• v = velocidad de eliminación.
• Vmax = La máxima velocidad de cambio que puede alcanzarse.
• C = La concentración del medicamento.
• Km = La concentración que existe al momento de la mitad de Vmax

Referencias

• Reza Mehvar. Principles of Nonlinear Pharmacokinetics (en inglés). Am. J. Pharm. Educ., 65, 178-184 (2001).
• Ana Luisa Robles Piedras. Niveles plasmáticos de fenitoína y farmacocinética de Michaelis-Menten en población pediátrica mexicana (en español). Revista Mexicana de Ciencias Farmacéuticas 8(2), 42-47 (2007).