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P53
Tumor protein p53Identificadores Símbolo TP53 Símbolos alt. P53, LFS1 Entrez 7157 HUGO 11998 OMIM 191170 RefSeq NM_000546 UniProt P04637 Otros datos Locus Cr. 17 p13 El gen p53 o tp53, también llamado el "guardián del genoma", se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13) y codifica un factor de transcripción proteína nuclear de 43.7 KDa. Su nombre hace referencia a su masa molecular aparente: corre como una proteína de 43 KDa en un SDS-PAGE (sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis, o, en castellano, electroforesis en gel de poliacrilamida con SDS o dodecil fosfato sódico) . Esta diferencia se debe a la gran cantidad de residuos de prolina que contiene p53, lo que la hace migrar más lentamente en un SDS-PAGE, haciendo que parezca más pesada de lo que realmente es.
Resulta esencial para inducir la respuesta de la célula ante el daño del ADN, deteniendo el ciclo celular en caso de mutación. El gen p53 es un gen supresor tumoral que, por lo tanto, desempeña un papel importante en apoptosis y control del ciclo celular. Un p53 defectuoso podría permitir que las células anormales proliferen dando por resultado cáncer (alrededor de un 50 % de todos los tumores humanos contienen mutaciones en p53).
Contenido
Estructura
Varios genes p53 se han reproducido en su totalidad en varias especies. Su organización es altamente similar y comparten las características siguientes:
- La presencia de un intrón muy grande (10, 6,1, 6,2, 6,5, 7,7 KB para el hombre, ratón, rata, hámster y Xenopus respectivamente) en el extremo 5' del gen. Para p53 de mamífero, este intrón está situado entre los exones 1 y 2, mientras que en Xenopus se encuentra entre los exones 2 y 3. Su significación biológica es totalmente desconocida actualmente.
- El exón 1 es siempre no-codificante. Se ha demostrado que esta región podría formar una estructura estable de lazo ("stem-loop") que une firmemente al alelo p53 silvestre pero no al alelo p53 mutante. Esta unión inhibe específicamente la traducción del mRNA p53 y podría proporcionar los medios para el control del nivel de la proteína p53 en la célula.
- La distribución de intrones entre estos cinco genes es similar. Los intrones varían de tamaño pero se dividen en el gen de una manera muy similar, a excepción del intrón 6 que está ausente en la rata, y del intrón 3 en el Xenopus que se divide entre los exones 3 y 4 diferentemente. Un pseudogén se ha caracterizado y se ha ordenado en el ratón, correspondiente a una copia del ARNm integrado en el genoma celular después de la transcripción reversa. Dos pseudogenes similares también se han identificado en la rata pero, hasta ahora, ninguno en humanos.
La proteína p53 es una fosfoproteína formada por 393 aminoácidos y 3 dominios:- Un dominio de activación de factores de transcripción.
- Un dominio que reconoce la secuencia específica del ADN (dominio central).
- Un dominio carboxilo-terminal (C-).
Funciones de p53
En 1979, los científicos descubrieron una proteína nueva. Esta proteína que, a su vez, podía unirse a una proteína transformante (el antígeno T mayor) del virus SV40, se encontraba más prevalentemente en las células transformadas (inmortalizadas y potencialmente tumorigénicas) por este virus que en las células normales. La proteína y su gen correspondiente fueron llamados p53, en referencia a la masa de la proteína (53 kilodaltons).
En células normales, el nivel de la proteína p53 es bajo porque es ubiquitinada y destruida por Mdm2. Los daños del ADN y otras señales de estrés pueden hacer que no se una a Mdm2 e incrementar su concentración, estimulando la transcripción de la proteína p21.
p53 tiene tres funciones importantes:
- Detención del ciclo celular en el punto de control G1/S si reconoce el daño en el ADN para evitar su replicación.
- Activación de grasas de reparación del ADN cuando reconoce daño o traslación en el ADN.
- Iniciación de la politosis si el daño en el ADN es irreparable para evitar así la proliferación de las células que contienen ADN anormal.
Uno de sus genes diana transcripcionales, p53R2, codifica para una reductasa de ribonucleótidos, que es importante en la replicación y reparación del ADN. P53 también reacciona directamente con la endonucleasa AP y la ADN polimerasa que están implicados en la reparación por escisión.
Mecanismos de regulación
La concentración celular de p53 debe estar fuertemente regulada. Mientras que puede suprimir tumores, el alto nivel de p53 puede acelerar el proceso del envejecimiento por apoptosis excesiva. El regulador principal de p53 es Mdm2, que puede accionar la degradación de p53 por el sistema de ubiquitinación. El mecanismo de regulación es el siguiente: Mdm2 actúa directa sobre p53 en el núcleo (por unión y enmascaramiento del dominio de activación trascripcional de p53) e indirectamente en el citoplasma (marcando p53 para su ubiquitinización y degradación). La expresión de Mdm2, a su vez, está regulada por p53 de forma que se mantengan los niveles de p53 bajos una vez se ha reparado el daño celular.
Enfermedades en la que está implicado el gen p53
El gen p53 está implicado en las siguientes enfermedades:
- - Síndrome de Li-Fraumeni. El síndrome de Li-Fraumeni se caracteriza por la aparición de sarcoma y cáncer de primer grado antes de los 45 años, y se hereda de manera autosómica dominante. Las mutaciones germinales son variadas pero la mayoría se localiza en los exones 4 a 10 del gen p53.
- - Enfermedad hematológica. Del 20 al 30% de los casos de CML; en el 5% de los casos MDS y el 15% de ANLL; en el 2% de LLA (leucemia linfática aguda), en el 15% de LLC (leucemia linfática crónica), del 5 al 10% de mielomas múltiples, del 60 al 80% de la enfermedad Hodgkin
- - Cáncer de piel. Mutaciones en TP53 se detectan en el 40% de los carcinomas de células basales y escamosas mientras que son infrecuentes en melanoma maligno.
- - Cáncer de mama. El 25% de los casos de cáncer de mama presenta mutaciones en TP53.
- - Cáncer de cabeza y cáncer de cuello. El 40-60% de los cánceres de cabeza y cuello presentan mutaciones en TP53.
- - Cáncer de pulmón. El 40% de los cánceres de pulmón presentan mutaciones G>T en codón 157, 158, 245, 248, 249 y 273 en el gen TP53.
- - Cáncer de esófago. El 45% de los cánceres de esófago presentan mutaciones en codón 175, 176, 248, 273, 282 en el gen TP53.
- - Cáncer de hígado. En el 20-50% de los casos se da pérdida de 1p, 4q, 5p, 5q, 8q, 13q, 16p, 16q, y 17p. También aparece mutación en el codón 249 relacionado con la aflatoxina B1 en la zona de China y África.
- - Cáncer gástrico. El 30% de los cánceres gástricos presentan mutaciones en TP53.
- - Cáncer colorrectal. El 45% de los cánceres colorrectales presentan mutaciones C>T en codón en 175, 245, 248, 273 y 282 en el gen TP53.
- - Cáncer de vejiga. El 30% de los cánceres de vejiga presentan mutaciones G>A en codón en 280 y 285 en el gen TP53. TP53 está mutado en el 30% de los cánceres de vejiga con una transición predominante G->A en sitios no metilados y 2 puntos calientes en los codones 280 y 285.
- - Cáncer cervical. La frecuencia de mutación de TP53 es muy baja en este tipo de cáncer.
- - Carcinoma de ovario. La frecuencia de mutación en cáncer de ovario de estadio temprano es del 20% y en los tardíos del 80%.
- - Cáncer de próstata. Menos del 20% de los cánceres de vejiga presentan mutación en el codón 273 en el gen TP53.
- - Glioblastoma. La frecuencia de mutación en glioblastoma secundario es del 60% y en los primarios inferior al 10% con puntos calientes en las posiciones 175, 248 y 273.
Véase también
Referencias
- Alarcon-Vargas D, Ronai Z. p53-Mdm2--the affair that never ends Carcinogenesis. 2002 Apr;23(4):541-7. PMID 11960904.
- Lacroix M, Toillon RA, Leclercq G. p53 and breast cancer, an update Endocr Relat Cancer 2006 Jun;13(2):293-325. PMID 16728565
- Levine AJ, Finlay CA, Hinds PW. P53 is a tumor suppressor gene Cell. 2004 Jan 23;116(2 Suppl):S67-9, 1 p following S69. PMID 15055586.
- Wei CL, Wu Q, Vega VB, Chiu KP, Ng P, Zhang T, Shahab A, Yong HC, Fu Y, Weng Z, Liu J, Zhao XD, Chew JL, Lee YL, Kuznetsov VA, Sung WK, Miller LD, Lim B, Liu ET, Yu Q, Ng HH, Ruan Y. A global map of p53 transcription-factor binding sites in the human genome Cell. 2006 Jan 13;124(1):21-3. PMID 16413492.
Enlaces externos
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