CYP1B1 es el acrónimo de consenso internacional usado para referirse tanto a una enzima del citocromo P450 como al gen que regula la síntesis de la misma. Habitualmente al referirse al gen se suele utilizar la letra cursiva: CYP1B1. La CYP1B1 (EC [2]) forma parte de la familia CYP1, compuesta por 3 subfamilias, 3 genes y 1 pseudogen.^[1] Clasificada dentro de las xenobióticas, como toda la familia 1, participa en el metabolismo de algunos fármacos y algunas sustancias endógenas como estrógenos, testosterona y retinoides.

Fue identificada después de más de 20 años de investigación de la CYP1A1 y CYP1A2, y secuenciada en 1994. El análisis de ácidos nucleicos y aminoácidos mostró aproximadamente un 40% de identificación con la CYP1A1. Sin embargo, a pesar de esta similitud, estas enzimas tienen muy diferente eficiencia catalítica y de resultados metabólicos cuando se incubaron con sustratos comunes, tales como el ácido retinóico o el ácido araquidónico.

CYP1A1 y CYP1B1 son regulados por el receptor de arilhidrocarburos (Ah), formando parte de la Fase I del metabolismo de los fármacos.El Ah es una proteína citosólica que sirve para reconocer a los hidrocarburos aromáticos policíclicos (PAH, de su acrónimo en inglés). Estas sustancias se unen al Ah formando un complejo ligando-receptor que es traslocado al núcleo y se une a regiones reguladoras del lado 5' de genes de citocromos P450. Una segunda proteína denominada traslocador nuclear del receptor Ah o proteína Arnt, interacciona con el receptor Ah unido al ligando. La proteína Arnt actúa como receptor asociado heterodimérico, que es esencial, ya que permite que este complejo ligando-receptor Ah reconozca su elemento de respuesta del DNA específico. Esta secuencia explica cómo es posible que el contacto con los PAH tenga como consecuencia que se manifieste la actividad específica de la CYP1B1. Así, la metabolización de arilaminas y PAH daría lugar a compuestos intermediarios que pueden unirse al ADN, compuestos intermedios que pueden llegar a provocar mutaciones involucradas en procesos de transformación neoplásica.^[2] Por eso, han sido relacionados con la formación de cánceres de origen químico.^[3] CYP1B1 constituye también una fracción importante del citocromo P450 extrahepático, con expresión en casi todos los tejidos como son: riñón, próstata, glándulas mamarias y ovarios.^{[4] ,[5] ,[6]}

El CYP1B1 ha demostrado recientemente ser fisiológicamente importante en el desarrollo fetal, ya que mutaciones del CYP1B1 están vinculadas con una forma de glaucoma congénito primario.^[7] Además, hay algunos estudios que plantean que determinados polimorfismos del CYP1B1 se asocian a una mayor susceptibilidad a presentar cáncer de mama (CYP1B13/3), urogenital (CYP1B1-4B1) y de cabeza y cuello (CYP1B3/3).^{[8] ,[9]}

Otros estudios hablan de la relación de algunas isoformas del CYP1B1 con la pubertad precoz, debido a un aumento en el metabolismo de la testosterona propia de la pubertad, por lo que la balanza se decanta hacia el lado de los estrógenos, adelantando situaciones como el crecimiento de las mamas.^[10] evaluaron la asociación de cuatro polimorfismos en el gen de CYP1B1 – Arg48Gly, Ala119Ser, Leu432Val, y Asp449Asp. Los alelos Gly y Ser de Arg48Gly y de Ala119Ser se asociaron con una menopausia más tardía y más años y ciclos de menstruación^[11] Su intervención en el metabolismo de los estrógenos parece darle una especial trascendencia en ciertos tratamientos para el cáncer de mama. Al parecer la intervención del CYP1B1 transformaría determinados profármacos (resveratrol) en sustancias con actividad citostática específica sobre las células del cáncer.^[12]

Referencias

Bibliografía

• Smith G, Stubbins MJ, Harries LW, Wolf CR (1999). "Molecular genetics of the human cytochrome P450 monooxygenase superfamily.". Xenobiotica 28 (12): 1129–65. PMID 9890157.
• Sasaki M, Kaneuchi M, Fujimoto S, et al. (2004). "CYP1B1 gene in endometrial cancer.". Mol. Cell. Endocrinol. 202 (1-2): 171–6. PMID 12770747.
• Nelson DR, Zeldin DC, Hoffman SM, et al. (2004). "Comparison of cytochrome P450 (CYP) genes from the mouse and human genomes, including nomenclature recommendations for genes, pseudogenes and alternative-splice variants.". Pharmacogenetics 14 (1): 1–18. PMID 15128046.
• Paracchini V, Raimondi S, Gram IT, et al. (2007). "Meta- and pooled analyses of the cytochrome P-450 1B1 Val432Leu polymorphism and breast cancer: a HuGE-GSEC review.". Am. J. Epidemiol. 165 (2): 115–25. doi:10.1093/aje/kwj365. PMID 17053044.
• Coca-Prados M, Escribano J (2007). "New perspectives in aqueous humor secretion and in glaucoma: the ciliary body as a multifunctional neuroendocrine gland.". Progress in retinal and eye research 26 (3): 239–62. doi:10.1016/j.preteyeres.2007.01.002. PMID 17321191.
• Sutter TR, Guzman K, Dold KM, Greenlee WF (1991). "Targets for dioxin: genes for plasminogen activator inhibitor-2 and interleukin-1 beta.". Science 254 (5030): 415–8. PMID 1925598.
• Sutter TR, Tang YM, Hayes CL, et al. (1994). "Complete cDNA sequence of a human dioxin-inducible mRNA identifies a new gene subfamily of cytochrome P450 that maps to chromosome 2.". J. Biol. Chem. 269 (18): 13092–9. PMID 8175734.
• Tang YM, Wo YY, Stewart J, et al. (1996). "Isolation and characterization of the human cytochrome P450 CYP1B1 gene.". J. Biol. Chem. 271 (45): 28324–30. PMID 8910454.
• Stoilov I, Akarsu AN, Sarfarazi M (1997). "Identification of three different truncating mutations in cytochrome P4501B1 (CYP1B1) as the principal cause of primary congenital glaucoma (Buphthalmos) in families linked to the GLC3A locus on chromosome 2p21.". Hum. Mol. Genet. 6 (4): 641–7. PMID 9097971.
• Bejjani BA, Lewis RA, Tomey KF, et al. (1998). "Mutations in CYP1B1, the gene for cytochrome P4501B1, are the predominant cause of primary congenital glaucoma in Saudi Arabia.". Am. J. Hum. Genet. 62 (2): 325–33. PMID 9463332.
• Stoilov I, Akarsu AN, Alozie I, et al. (1998). "Sequence analysis and homology modeling suggest that primary congenital glaucoma on 2p21 results from mutations disrupting either the hinge region or the conserved core structures of cytochrome P4501B1.". Am. J. Hum. Genet. 62 (3): 573–84. PMID 9497261.
• Bailey LR, Roodi N, Dupont WD, Parl FF (1998). "Association of cytochrome P450 1B1 (CYP1B1) polymorphism with steroid receptor status in breast cancer.". Cancer Res. 58 (22): 5038–41. PMID 9823305.
• Plásilová M, Stoilov I, Sarfarazi M, et al. (1999). "Identification of a single ancestral CYP1B1 mutation in Slovak Gypsies (Roms) affected with primary congenital glaucoma.". J. Med. Genet. 36 (4): 290–4. PMID 10227395.
• Lewis DF, Lake BG, George SG, et al. (2000). "Molecular modelling of CYP1 family enzymes CYP1A1, CYP1A2, CYP1A6 and CYP1B1 based on sequence homology with CYP102.". Toxicology 139 (1-2): 53–79. PMID 10614688.
• Vincent A, Billingsley G, Priston M, et al. (2001). "Phenotypic heterogeneity of CYP1B1: mutations in a patient with Peters' anomaly.". J. Med. Genet. 38 (5): 324–6. PMID 11403040.
• Bofinger DP, Feng L, Chi LH, et al. (2001). "Effect of TCDD exposure on CYP1A1 and CYP1B1 expression in explant cultures of human endometrium.". Toxicol. Sci. 62 (2): 299–314. PMID 11452143.
• Michels-Rautenstrauss KG, Mardin CY, Zenker M, et al. (2002). "Primary congenital glaucoma: three case reports on novel mutations and combinations of mutations in the GLC3A (CYP1B1) gene.". J. Glaucoma 10 (4): 354–7. PMID 11558822.
• Lai J, Vesprini D, Chu W, et al. (2002). "CYP gene polymorphisms and early menarche.". Mol. Genet. Metab. 74 (4): 449–57. doi:10.1006/mgme.2001.3260. PMID 11749050.
• Vincent AL, Billingsley G, Buys Y, et al. (2002). "Digenic inheritance of early-onset glaucoma: CYP1B1, a potential modifier gene.". Am. J. Hum. Genet. 70 (2): 448–60. PMID 11774072.