Epigenética

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La epigenética (del griego epi, en o sobre, y -genética) hace referencia, en un sentido amplio, al estudio de todos aquellos factores no genéticos que intervienen en la determinación de la ontogenia. Es la regulación heredable de la expresión génica sin cambio en la secuencia de nucleótidos. El término fue acuñado por C. H. Waddington en 1953 para referirse al estudio de las interacciones entre genes y ambiente que se producen en los organismos.

Dependiendo de la disciplina biológica, el término epigenética tiene diversos significados:^[1]

• En genética del desarrollo, la epigenética hace referencia a los mecanismos de regulación genética que no implican cambios en la secuencias de ADN;
• En biología del desarrollo, el término epigenética hace referencia a la dependencia contextual de los procesos embriológicos. El contexto incluye factores epigenéticos tanto internos (materiales maternos, propiedades genéricas físicas y autoorganizativas de las células y los tejidos, procesos de regulación genética, dinámica celular y tisular) como externos (temperatura, humedad, luz, radiación...);
• En biología evolutiva, el término herencia epigenética engloba a los mecanismos de herencia no genéticos;
• En genética de poblaciones se emplea la expresión variación epigenética para denominar a la variación fenotípica que resulta de diferentes condiciones ambientales (norma de reacción). Los cambios epigenéticos son cambios reversibles de ADN que hace que unos genes se expresen o no dependiendo de condiciones exteriores (polifenismo).

La epigenética es el estudio de modificaciones en la expresión de genes que no se encuentra en la secuencia del ADN y estas modificaciones son heredables. Una de las fuentes de mayores modificaciones de los genes es por el factor ambiental y puede afectar a uno o varios genes con múltiples funciones. Por medio de la regulación epigenética se puede observar como es la adaptación al medio ambiente dada por la plasticidad del genoma el cual tiene como resultado la formación de distintos fenotipos dependientes del medio ambiente al que sea expuesto el organismo. Estas modificaciones que se dan presentan un alto grado de estabilidad y al ser heredables esto permite que se puedan mantener en un linaje celular por muchas generaciones. Esto es importante ya que cuando hay errores en las modificaciones se pueden generar enfermedades que perduren en una familia por mucho tiempo.

La regulación epigenética se puede dar por cambios en la conformación de la cromatina según la interacción de esta con las histonas. Este es un nivel clave de regulación ya que el estado en el que se encuentre la cromatina determina el momento, el lugar y la forma en que un gen puede ser expresado o no. Si la cromatina se encuentra en un alto grado de condensación los elementos de transcripción encuentra denegado el acceso a dicha región del ADN y por lo tanto el gen no se transcribe; es decir el gen es silenciado. En contraste si la cromatina no se encuentra condensada los activadores de transcripción se pueden unir a las regiones promotoras para que ocurra la transcripción del gen. Esta es una de las formas en cómo se da la regulación del genoma. Se ha determinado que hay tres procesos epigenéticos de regulación: metilación del ADN, modificación de las histonas y por último el efecto de los ARN pequeños no codificantes.

Genética del desarrollo

La estructura molecular interna de los cromosomas se ha dividido en 3 capas:

1. Genes codificadores de proteínas: que son los que conocemos como los únicos depósitos de la herencia.

2. Genes no codificadores: cumplen una función destacada, pues a la par que las histonas, las señales químicas unidas al ADN forman la cromatina. Estos genes resultan importantes para la herencia y el desarrollo de las enfermedades y dan lugar a ARN activos; mismos que alteran el comportamiento de los genes codificadores.

3. Capa epigenética de la información: resulta crucial para el desarrollo, el crecimiento, el envejecimiento y el cáncer. No altera la secuencia de ADN aunque influye en su expresión. Los mecanismos epigenéticos pueden integrar señales genómicas y ambientales para controlar el desarrollo de un fenotipo particular, por lo que están íntimamente ligados con la plasticidad fenotípica y la salud^[2] .

Son las "epimutaciones" las que, según algunas teorías, darían origen a enfermedades como la esquizofrenia, mientras que las variaciones epigenéticas explican, por ejemplo, las discordancias entre gemelos idénticos, quienes muestran idénticas secuencias de ADN.

Las variaciones epigenéticas controlan la actividad de los genes; si es alta la concentración de sustancia "X", la actividad será alta. El código epigenético está constituido por un sistema de moléculas unidas al ADN o a las histonas, un código de las histonas es el que gobierna la expresión de los genes pues sus colas proteícas (las de las histonas) catalizan una gran variedad de adiciones químicas, como los acetilos que amplifican genes vecinos.

Mecanismos Epigenéticos de Regulación Génica:

Metilación del ADN

Se ha descubierto que en organismos superiores a la base citosina se le añade un grupo metilo el cual permite la conformación cerrada de la cromatina. Por lo tanto un alto grado de metilación se asocia con el silenciamiento de genes. Una forma de controlar el grado de metilación es por medio de acción de efectos ambientales. En los mamíferos se ha visto que la metionina, la colina, el ácido fólico y las piridoxinas (que son sustancias provenientes de la dieta) tienen como función la adición de grupos metilos. Por lo general la metilación se da en mayor grado en las islas CpG (regiones con alta concentración de citosina y guanina) las cuales hacen parte de la región promotora de los genes. Para que la metilación sea de forma adecuada necesita de la ADN metiltransferasa la cual se encarga de establecer y mantener los patrones de metilación y necesita de las proteínas de unión metil-CpG las cuales están involucradas en hacer las marcas de metilación. Un ejemplo de la importancia del silenciamiento de un gen o grupo de genes es la inactivación del cromosoma X y la impronta de genes. La impronta de genes hace referencia a que una de las copias de genes (puede ser tanto la copia materna o paterna) que se hereda de los padres, puede encontrarse completamente silenciada con el fin de tener una expresión monoalélica de ciertos genes. Por lo tanto se observara un patrón de metilación correspondiente al sexo. Si existen anomalías en el silenciamiento de ciertas copias se pueden dar cambios en el fenotipo que pueden ser resultado de enfermedades como el caso del síndrome de Beckwith Wiedemann. Este síndrome se da cuando las dos copias del gen IGF2 están activas, es decir el proceso de impronta génica no se dio de forma adecuada al no silenciar la copia materna, y por lo tanto el individuo se caracteriza por la presencia de un alto número de tumores de gran tamaño. Se ha determinado que un alto índice de metilación de genes reguladores del ciclo celular y reparadores de ADN lleva una mayor frecuencia de la formación de tumores cancerígenos. De igual forma si hay una bajo nivel de metilación (hipometilación) también se presentan enfermedades. Estudios recientes han demostrado que la metilación es un mecanismo de defensa contra virus y parásitos para evitar que éstos logren dañar el ADN.

Modificación de histonas

La cromatina está conformada por una unidad básica, el nucleosoma, conformado por histonas (H2A, H2B, H3 y H4) unidas a proteínas no histónicas. En el nucleosoma se enrolla el ADN. Por modificaciones post-traduccionales se puede modificar la configuración de las histonas. Las histonas sufren modificaciones por medio de procesos de acetilación, fosforilación, metilación, deaminación, isomerización de prolinas y ubiquitinización. Combinaciones específicas en la modificación de las histonas sirven como una especie de código que determina si el gen ha de ser silenciado o expresado y esta es otra forma de cómo se puede dar la regulación génica.

ARN no codificante

Una forma de regulación génica es por medio de los ARN de transferencia los cuales no codifican para una proteína en específico pero sus secuencias son complementarias a ADN o ARN codificante e impiden su traducción, esta es una forma de regulación negativa de la expresión a nivel post-transcripcional. Uno de estos tipos de ARN son los ARN de interferencia (iARN) los cuales se unen a secuencias complementarias y degradan dicho transcrito impidiendo así que se dé la traducción a proteínas. Se ha visto la importancia de este tipo de regulación génica en varios escenarios como: regulación en producción de tumores, efectos del envejecimiento por cambios en la metilación, asociado al estrés por metilación en genes neurales, involucrado en imperfección del desarrollo fetal entre otros.

Epigenética en el desarrollo y plasticidad fenotípica

Efectos dependientes de temperatura

La actividad enzimática depende de la temperatura, pues cambios en la temperatura pueden afectar la manera en que las proteínas se doblan, y por lo tanto afectar su interacción con otros compuestos^[2] . Como el fenotipo depende de la actividad de muchas enzimas y de sus interacciones con proteínas en general, cambios en temperatura pueden resultar en cambios en el fenotipo.

Mariposas: cambios en la coloración de las alas de acuerdo a la estación

Diversas especies de mariposas cambian su coloración de acuerdo a las estaciones. Los cambios en coloración tienen ventajas funcionales, y por esta razón han evolucionado^[2] . Usualmente, el fenotipo de los meses cálidos de verano tiene colores claros en las alas, mientras el fenotipo de invierno muestra colores oscuros. Como los colores oscuros absorben la luz del sol de manera más eficiente, ayudan a aumentar la temperatura corporal durante el invierno; lo contrario ocurre durante el verano^[3] . Los cambios en coloración parecen estar controlados transducción de señales del ambiente al genoma a traves del sistema neuroendocrino^[4] . Señales del ambiente, como temperatura y longitud del día, son percibidas por los sistemas neurosensoriales del organismo. Estos luego pueden activar o desactivar la secreción de hormonas por el sistema endocrino. Las hormonas, a su vez, pueden regular la expresión génica, ya que pueden activar factores de transcripción^[2] .

Variaciones fenotípicas estacionales en mariposas del género Pontia

Las diferencias en la coloración de las alas de las mariposas en verano e invierno se dan por cambios en los niveles de la hormona ecdisona durante la etapa larval; las larvas que se desarrollan durante meses fríos están expuestas a niveles mas bajos de ecdisona que las que se desarrollan en meses cálidos^[5] .

Reptiles y peces: determinación del sexo

Entre muchas especies de tortugas y cocodrilos (y en algunos peces), el sexo de un organismo depende de la temperatura de desarrollo del embrión. Este mecanismo puede haber evolucionado en algunas especies para modificar la proporción 1:1 entre sexos^[2] . Por ejemplo, en cocodrilos, temperaturas altas producen más hembras, de manera que puede haber hasta 10 hembras por macho. Esto representa una ventaja para las especies en que el tamaño poblacional está limitado por el número de hembras^[6] . En peces, el sexo parece ser determinado por la relación entre las hormonas estrógeno y testosterona, que a su vez es controlada por la hormona aromatasa, que convierte testosterona en estrógeno^[2] . La temperatura puede regular la aromatasa, y de esta manera determinar el sexo del organismo^[7] .

Efectos dependientes de la Nutrición

La comida contiene señales químicas que pueden inducir cambios fenotípicos^[2] .

Abejas: jalea real y la abeja reina

En las abejas, la producción de abejas reinas depende casi exclusivamente de la alimentación de las larvas. Las larvas que se alimentan de jalea real, que contiene altas concentraciones de proteínas y secreciones de las glándulas salivales de las abejas obreras, durante todo su desarrollo, serán abejas reinas con ovarios funcionales. Por el contrario, las larvas que son alimentadas con jalea real por cortos períodos de tiempo se convertirán en obreras sin ovarios funcionales^[2] . El consumo de jalea real causa altas tasas de síntesis de hormona juvenil (JH) en la larva. Esta hormona retrasa la metamorfosis, permitiendo que la larva se desarrolle durante más tiempo, adquiera un mayor tamaño, y desarrolle ovarios funcionales^[8] . Se ha demostrado que el cambio en los niveles de producción de JH está correlacionado con el silenciamiento del gen Dnmt3, que induce una reprogramación del transcriptoma larval. El silenciamiento de este gen se produce por alteración en los niveles de metilación, por lo que es claro que la regulación epigenética es un componente clave para controlar la división social de labores en la colonia^[9] .

Véase también: Abeja reina

Escarabajos: longitud de los cuernos

La calidad y cantidad de estiércol que reciben los escarabajos durante el desarrollo determina el fenotipo morfológico y comportamental de los escarabajos macho de algunas especies^[10] . Esto ocurre en especies como Onthophagus taurus y Onthophagus acuminatus, en las que los machos tienen cuernos y las hembras no. Como en las abejas, la hormona juvenil afecta el fenotipo, esta vez determinando la longitud de los cuernos de los machos. A mayores concentraciones de hormona juvenil, mayor longitud de los cuernos^[11] .

Variaciones en el fenotipo de machos de O. taurus dependientes de la alimentacion durante el desarrollo

Como los cuernos son un factor de selección sexual para la hembra, el comportamiento de los machos con cuernos cortos cambia para asegurar su reproducción. Mientras los machos con cuernos largos, que han sido escogidos por las hembras, cuidan la puerta de la guarida, los machos de cuernos cortos cavan túneles hasta llegar a donde se encuentra la hembra, para aparearse con ella evitando confrontación con el macho de cuernos largos. De esta manera, la alimentación deficiente causa bajos niveles de hormona juvenil, que a su vez resultan en machos de cuernos cortos con comportamiento “tramposo”^[12] .

Efectos de la presencia de depredadores

Algunos organismos pueden detectar la presencia de moléculas secretadas por sus depredadores y usar esas moléculas para activar el desarrollo de estructuras que los hagan menos susceptibles a la depredación. Existen muchos ejemplos de esta habilidad^[2] :

• El cladócero Daphnia produce una cabeza “en forma de casco puntiagudo”
• El rotífero Keratella produce espinas adicionales
• El balano Chthamalus cambia la posición de su apertura
• El caracol Thais produce una concha más gruesa
• Los renacuajos de la especie Agalychnis callidryas empiezan a salir de los huevos de manera temprana en respuesta a las vibraciones causadas por las serpientes

Variaciones fenotípicas en Daphnia inducidas por la presencia de depredadores

Efectos de la presencia de miembros de la misma especie

Señales para cambiar el fenotipo también pueden venir de conespecíficos, o miembros de la misma especie, pues los individuos deben comportarse de maneras diferentes cuando están solos y cuando están rodeados de competidores. Usualmente las señales de depredadores y conespecíficos actúan de manera sinergística para producir el fenotipo más favorable^[2] . Algunos ejemplos se muestran a continuación:

• Las langostas Schistocerca gregaria muestran fenotipos muy distintos con bajas y altas densidades poblacionales. Cuando la densidad poblacional es alta y los recursos son poco abundantes, es beneficioso migrar. El fenotipo migratorio muestra colores más oscuros, alas más largas y comportamiento agresivo. Estos cambios son causadas por olores y contacto directo entre individuos^[2] .
• Peces de muchas especies cambian de sexo dependiendo de la interaccion con conespecíficos. Por ejemplo, en los peces goby (Lythrypnus dalli), si el macho del grupo muere, una hembra puede tomar su lugar. Pero si se inserta otro macho de mayor tamaño en el grupo, el macho que se convirtió puede revertir su fenotipo a hembra^[13] .

Generación de enfermedades

El conocimiento de estos fenómenos ha permitido que se den avances en terapias génicas. Se ha estado trabajando en revertir el silenciamiento de genes. Este trabajo se hizo en ratones con el síndrome Rett que al ser tratados recuperaron su capacidad de producir niveles normales de la proteína MeCP2 disminuyendo así los signos de autismo que presentaba antes del tratamiento. Un factor clave en este campo es la heredabilidad de la marcación epigenética de una generación a otra lo cual permite aumentar el éxito de las terapias génicas. Si los cambios estructurales de la cromatina pueden ser determinados en gran medida por los factores ambientales y esto puede ser heredable serían importantes en la expresión adaptativa según el ambiente. Estos últimos descubrimientos han llevado a considerar no sólo la expresión de los genes sino también de cómo dicha expresión puede ser modificada por factores ambientales.

La regulación epigenética se hace por medios de cambios estructurales, como lo es la adición de metilos, pueden llevar a que se den alteraciones en los lugares de acción de enzimas y como resultado se puede tener pérdidas en la estabilidad de dichas regiones. Estas regiones por lo tanto se vuelven más sensibles a que en ellas se den variaciones cromosómicas o que se llegue a transformar la célula por perdidas en el mecanismo de control de crecimiento o por activación de la apoptosis. Todo esto puede resultar en cambios en el fenotipo y una alta posibilidad del desarrollo de enfermedades.

Algo sobre la impronta genómica

Los procesos de metilación juegan un papel importante en la acción de la impronta genómica. En los vertebrados sólo se ha descubierto este mecanismo en los mamíferos. Según el origen parental los genes pueden ser activados o silenciados. La impronta afecta el crecimiento prenatal y se ha establecido su importancia en la generación de enfermedades. Durante la gametogénesis se inicia la impronta genómica y por lo tanto esta es heredada durante la fusión de los gametos. Durante la formación del cigoto la impronta es reprogramada en el nuevo individuo. El ejemplo más claro de este mecanismo se da en la regulación de la dosis compensatoria del cromosoma X. Esta reprogramación juega un papel importante en la expresión de los genes de tejidos específicos que si llegan a ser modificados pueden tener consecuencias en el desarrollo adecuado del organismo. Por lo tanto un mejor entendimiento de cómo ocurren estos procesos y como son regulados se puede llegar a entender enfermedades como la preeclampsia, perdidas durante la gestación, fallas que se dan en la reproducción asistida, problemas asociados con la infertilidad y el cáncer entre otros.

Posibles problemas con la reproducción asistida

Ya se ha mencionado que muchos de estos cambios son producto de la exposición al ambiente. En el caso de la reproducción asistida se ha generado la duda si el tiempo de exposición al medio de cultivo puede traer un efecto en los procesos de regulación epigenética. Dado que la etapa de desarrollo del embrión es un momento crítico en el cual se dan muchos cambios epigenéticos como lo es una alta tasa de desmetilación para borrar las marcas epigeneticas de los parentales. Es por eso que esta etapa es crítica y como se ha mencionado anteriormente el ambiente juega un papel importante el cual puede cambiar estos patrones. Durante la embriogénesis después de borrar la impronta de los padres se forma un patrón de metilación de novo el cual permite que se den la diferenciación de tejidos. Si este proceso no se da de forma adecuada se pueden presentar enfermedades en el individuo o posibles problemas durante el embarazo que pueden llevar a la pérdida del embrión. Es por esto que se debe considerar que la exposición a un medio artificial puede llegar a tener un potencial toxicológico impidiendo que se den los patrones de regulación adecuados. Aunque el gran porcentaje de niños nacidos por esta técnica presentan un desarrollo y crecimiento normal se ha observado que hay una tendencia a que presentan un bajo peso al nacer y que existe un aumento de tres a seis veces la ocurrencia de los síndromes Beckwith-Wiedemann y Angelman. Aún no hay un conocimiento claro en los humanos de cómo distintos factores de la fecundación in vitro donde se encuentran los embriones puedan o tengan un efecto importante en el desarrollo de los mismos, en embriones de ratón sí se han observado cambios en la impronta epigenética.

Biomarcadores epigenéticos

La palabra biomarcador hace referencia a cualquier tipo de variación que ocurra en el material genético y por lo tanto es posible su detección en el organismo que porte dicho cambio. Los primeros marcadores utilizados se basan en los conceptos de la genética tradicional de tal forma que utilizaban sistemas polimórficos para detectar las variantes alélicas que llevaban a un cambio en el fenotipo. Para la detección de modificaciones epigeneticas se desarrollaron marcadores que se encargan de detectar moléculas que se relacionen con un estado particular de activación o inactivación de un gen. Por ejemplo la detección de una alta cantidad de moléculas de metilo indican un estado de inactivación del gen. Con la incorporación de técnicas moleculares se crearon biomarcadores por medio de SNPs, indels, RFLPs y microsatélites entre otros. Para que un marcador sea considerado un buen marcador este debe requerir de una mínima cantidad de la muestra y debe permitir la identificación de diferencias significativas entre un estado normal y en un estado de cambios epigenéticos que pueden desarrollarse en una enfermedad. Basándose en esto existen un tipo de marcadores que usan como muestra fluidos corporales y miden la concentración de ciertos metabolitos presentes los cuales se relacionan con cambios epigenéticos y más adelante en la formación de cáncer. Para la detección del cáncer uno de los marcadores que se usan con mayor frecuencia son la modificaciones epigeneticas del promotor de los genes involucrados en la inhibición de kinasas dependientes de ciclinas p15, p16 y RASSF1A. Estos sirven como marcadores de la detección de temprana de carcinomas hepatocelulares. Se toman muestras de sangre del paciente en el cual se pueden detectar secuencias metiladas de los genes mencionados.

Epigenética, cáncer y la señalización de Notch

Como se conoce que Notch está involucrado tanto en el desarrollo como la renovación de tejidos se ha planteado la ideal del papel que juega la vía de transducción de Notch en la proliferación del cáncer. Recientemente se han desarrollado estudios en Drosophila que han permitido comprender mejor la relación de Notch y la formación de tumores. Notch es importante ya que tiene un papel en la determinación de destinos celulares, proliferación, apoptosis, diferenciación, migración y desarrollo celular. Con el estudio de drosophila se determinó que los receptores de Notch en los mamíferos y los ligandos de Delta están involucrados en la formación de tumores. Una activación aberrante del receptor NOTCH1 está relacionado con el 50% de los tipos de leucemia linfoblástica aguda de células T. Si se inactiva la vía de transducción de NOTCH se incrementa la formación de tumores ya que se ha visto que en ciertos contextos Notch puede ser un supresor de tumores. Sin embargo, aún, no se tiene un entendimiento claro de cómo in vivo Notch actúa en la formación del cáncer. Por esta razón los estudios se están enfocando en la identificación de los oncogenes y los supresores tumorales que interactúan con las vías de Notch. Con un mejor entendimiento de este tema y si se comprueba que los silenciamientos epigenéticos aumentan la formación de tumores se pueden plantear terapias epigenéticas para combatir el cáncer.

Herencia epigenética

La herencia epigenética resulta de la trasmisión de información que no depende de secuencias de la bases nitrogenadas del ADN a través de la meiosis o mitosis. La información epigenética modula, por tanto, la expresión de los genes sin alterar la secuencia de ADN. Los patrones de metilación de ADN son los mejores estudiados y entendidos como marcadores de fenómenos epigenéticos.

El epigenoma es la información epigenética global de un organismo.

Los tres principales tipos de información epigenética son:

• Metilación de la citosina del ADN: es una modificación del ADN, en la que un grupo metilo es trasferido desde S-adenosilmetionina a una posición C-5 de citosina por una ADN-5 metiltrasferasa. La metilación del ADN ocurre, casi exclusivamente, en dinucleótidos CpG, teniendo un importante papel en la regulación de la expresión del gen.
• Impronta genética: La impronta se manifiesta solo en organismos superiores. Cuando hablamos de imprinting, nos referimos a genes que pueden modificar su funcionamiento sin necesidad de un cambio en la secuencia del ADN. Este cambio en su forma de manifestarse que tienen los genes "imprintados" está generalmente a su origen parental.Un gen imprintado se manifiesta de una manera cuando su origen es paterno y de otra cuando proviene del gameto materno. Parece ser que existe un mecanismo celular que de algún modo "marca" o deja una impronta sobre todos los genes "imprintables" de acuerdo al sexo del individuo.
• Modificación de histonas: incluyendo acetilación, metilación y fosforilación.

También hay que indicar que la célula, no puede sintetizar los orgánulos "de novo", por ello además de la información que contiene el ADN, una célula necesita información epigenética en forma de al menos una proteína característica en la membrana del orgánulo que se quiera sintetizar. Esta información es transmitida desde la membrana del padre a la de la progenie en forma del propio orgánulo.

Sin embargo al nombrar estos mecanismos, hay que recordar que "indirectamente", al analizar el origen de cada proceso en si mismo, aún estarían involucrados genes; como por ejemplo los genes de la enzima ADN-metiltransferasa, histonas, etc.

El nuevo filón sanitario

Varias compañías se dedican casi exclusivamente a desarrollar medicamentos que restauren los cambios epigenéticos.

Pharmion Corporation ha creado un nuevo fármaco llamado Vidaza, que bloquea la metilación del ADN en las células cancerígenas y estimula los genes que detienen el desarrollo tumoral.

En Alemania se ha creado la empresa Epigenomics que desarrolla pruebas de diagnóstico de los cánceres de mama y próstata basándose en la epigenética.

Referencias y notas

Bibliografía

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Véase también

• Biología del desarrollo
• Genética del desarrollo
• Paisaje epigenético
• Metilación

Enlaces externos

• Entrevista a Manel Esteller, oncólogo
• Investigación europea