- Imatinib
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Imatinib 
Nombre (IUPAC) sistemático 4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-N-[4-methyl-3-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]phenyl]benzamide Identificadores Número CAS 152459-95-5 Código ATC L01XE01 PubChem 5291 Datos químicos Fórmula C29H31N7O Peso mol. 493.603 g/mol Farmacocinética Biodisponibilidad 98% Unión proteica 95% Metabolismo Hepático Vida media 18 horas Excreción Fecal (68%) y renal (13%) Datos clínicos Cat. embarazo D Estado legal Solo Rx Vías de adm. Oral 
Aviso médicoEl imatinib es un medicamento usado para tratar ciertos tipos de cáncer. Es actualmente comercializado por Novartis como Gleevec (EE.UU.) o Glivec (Europa/Australia) como su sal mesilato, imatinib mesilato (INN) (formalmente llamado STI-571). Es usado en el tratamiento de leucemia mieloide crónica (LMC), tumores del estroma gastrointestinal (GISTs) y otros tipos de cáncer.
Es el primer miembro de una nueva clase de medicamentos, que actúan por medio de la inhibición específica de la enzima tirosín kinasa, denominados inhibidores de la tirosina quinasa, que se presenta como característica particular de un tipo de célula cancerosa, de modo que ejerce inhibición no específica y destruye todas las células en división activa.
En la LMC, la tirosín quinasa se encuentra en posición de "encendido". El Imatinib se une a los sitios activos de la tirosin kinasa y previene su actividad enzimática.
Contenido
Historia
El imatinib fue desarrollado a finales de la década de los noventa por el químico Nicholas B. Lydon, un investigador de Novartis, el oncólogo Brian J. Druker de Oregon Health and Science University (OHSU), y Charles L. Sawyers de Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.,[1] los cuales iniciaron los ensayos clínicos confirmando su eficacia en LMC.
Su desarrollo es el modelo para el diseño racional de medicamentos. Poco después de la identificación del bcr-abl como blanco de tratamiento farmacológico, se inició la búsqueda de un inhibidor. Los químicos usaron un método de screening de alto volumen de datos de archivos de compuestos químicos (en inglés "High-throughput screening"), hasta identificar la molécula 2-phenylaminopyrimidine. Este fue el compuesto inicial que fue probado y modificado con la introducción de los grupos metil y benzamida para proporcionarle un incremento a su capacidad de adherencia al imatinib.[2]
Gleevec recibió aprobación de la FDA en mayo de 2001. En el mismo mes se publicitó en la Revista TIME como la «bala mágica» para curar el cáncer.
Usos
El imatinib es usado en la leucemia mieloide crónica (LMC), tumores del estroma gastrointestinal (GISTs) y otras patologías malignas. Un estudio demostró que el mesilato de imatinib era efectivo en pacientes con mastocitosis sistémica, incluyendo aquellas que tenían la mutación D816V en c-Kit.[3] La experiencia ha mostrado no obstante que el imatinib es mucho menos efectivo en pacientes con esta mutación, y los enfermos con la referida mutación constituyen cerca del 90% de los casos de mastocitosis. Estudios clínicos iniciales también mostraron su potencial para el tratamiento del síndrome hipereosinofílico y dermatofibrosarcoma protuberans.
El imatinib puede tener utilidad también en el tratamiento de la hipertensión pulmonar. Adicionalmente ha demostrado reducir tanto la hipertrofia muscular, como la hiperplasia de la vasculatura pulmonar en una variedad de procesos patológicos, incluyendo hipertensión portopulmonar.[4]
En el laboratorio, el imatinib está siendo usado como un agente experimental para supresión del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) por medio de la inhibición de su receptor (PDGF-Rβ). Uno de sus efectos es la demora en la aparición de aterosclerosis en ratones con diabetes.[5]
Estudios animales recientes en ratones en la Universidad de Emory en Atlanta han sugerido que el Imatinib y los medicamentos relacionados podrían ser usados en el tratamiento de la viruela, en caso que una epidemia ocurriera.[6]
Tolerancia y efectos adversos
bcr-abl kinase, la cual causa LMC, inhibida por imatinib (molécula pequeña).
En Estados Unidos, la FDA aprobó el imatinib como tratamiento de primera línea para LMC.[7] El Imatinib ha superado la fase III en estudios para la LMC, y ha demostrado ser más efectivo que el tratamiento estándar anterior con α-interferon y citarabina. Sin embargo los efectos colaterales a largo plazo no han sido todavía establecidos, los investigadores sugieren que es habitualmente bien tolerado. En general, efectos adversos tales como edema, naúsea, eflorescencia y dolor músculo esquelético son comunes pero leves.
La insuficiencia cardíaca congestiva severa es un efecto adverso poco común pero reconocido del imatinib; los ratones tratados con dosis elevada muestran daño por toxicidad en el miocardio.[8]
Farmacología
Farmacocinetica
El Imatinib es rápidamente absorbido al ser administrado por vía oral, y posee una muy elevada biodisponibilidad: el 98% de una dosis oral alcanza el torrente sanguíneo. El Metabolismo del imatinib ocurre en el hígado y es mediado por algunas isozimas del sistema citocromo P450, incluyendo CYP3A4 y, en menor cantidad, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, y CYP2C19. El principal metabolito derivado, N-demetil piperazina, es también activo. La principal vía de eliminación es biliar y fecal; solo una pequeña fracción de la droga es excretada en la orina. La mayor parte del imatinib es eliminado como metabolitos, solo el 25% es eliminado sin cambios. La vida media del imatinib y su principal metabolito es de 18 y 40 horas, respectivamente...
Mecanismo de acción
El Imatinib es un derivado de 2-Fenilaminopirimidina que funciona como un inhibidor específico de una cantidad de enzimas tirosin kinasa. Esta ocupa el sitio activo TK, iniciando una disminución en su actividad.
Existe un gran número de enzimas TK en el cuerpo, incluyendo los receptores de insulina. El Imatinib es específico para el dominio TK en el cromosoma filadelfia abl (del inglés the Abelson proto-oncogene), c-kit y el receptor (FCDP-R) (factor de crecimiento derivado de plaquetas).
En la leucemia mieloide crónica, el cromosoma Filadelfia produce una fusión proteica de abl con bcr (breakpoint cluster region), llamada bcr-abl. Con ello se convierte en una tirosin kinasa activa continuamente, el imatinib es usado para disminuir la actividad de la bcr-abl.
Cada uno de los sitios activos de las tirosin kinasa tiene un sitio de unión para el ATP. La actividad enzimática catalizada por una tirosin kinasa es la transferencia del terminal fosfato desde el ATP a los residuos de tirosina en sus substratos, un proceso conocido como fosforilación proteína de la tirosina. El imatinib actúa mediante la unión al mismo sitio que el ATP de la bcr-abl e inhibiendo la actividad enzimática de la proteína competitivamente.[9]
El imatinib es completamente selectivo para bcr-abl –esto hace que también inhiba otros blancos mencionado previamente (c-kit and PDGF-R), pero no otras tirosin kinasas conocidas. El imatinib también inhibe la proteína abl de células no cancerígenas pero estas células normalmente tienen tirosin kinasas redundantes adicionales las cuales permiten continuar la función aun si la tirosin kinasa abl es inhibida. Algunas células tumorales, sin embargo tienen una dependencia de bcr-abl.[7] La inhibición de la tirosin kinasa bcr-abl también estimula su entrada dentro de núcleo, donde es incapaz de llevar a cabo cualquiera de sus funciones normales como anti-apoptotico.[10]
Aspecto Económico
Una caja de 400 mg de tabletas de Gleevec, como es vendido en Alemania.En junio de 2009 cada tableta de Gleevec tenía un costo que oscilaba entre 110 a 130 dólares; lo cual corresponde a un costo anual cercano a los 44.000 dólares al año con una dosis diaria de 400 mg; hay que tener en cuenta que muchos pacientes tienen dosis diarias de 600 y 800 mg. Este medicamento es a menudo citado como un ejemplo de innovación de la industria farmacéutica, que justifica el alto costo de los medicamentos.
En 2007, imatinib inició un caso de prueba a través del cual Novartis desafió las leyes de patentes de la India. Un triunfo de Novartis podría hacer más difícil para las compañías indias producir medicamentos genéricos, todavía manufacturados bajo patentes en la mayor parte del mundo. Médicos sin fronteras y otras ONG alegan que un cambio en la legislación podría hacer imposible para las compañías indias producir medicamentos antirretrovirales genéricos baratos, haciendo imposible para los países del tercer mundo adquirir estos medicamentos esenciales.[11] El 6 de agosto de 2007 la alta corte de Madras, India, desestimó la demanda judicial emprendida por Novartis, alegando la constitucionalidad de la Sección 3(d) de la Ley de Patentes India y difirió el caso al foro de la organización mundial del Comercio (OMC) para resolver la cuestión.
Véase también
- Historia de la Quimioterapia
Referencias
- ↑ A Conversation With Brian J. Druker, M.D., Researcher Behind the Drug Gleevec, By CLAUDIA DREIFUS, New York Times, November 2, 2009
- ↑ Druker BJ, Lydon NB. Lessons learned from the development of an Abl tyrosine kinase inhibitor for chronic myelogenous leukemia. J Clin Invest 2000;105:3-7. PMID 10619854
- ↑ Droogendijk HJ, Kluin-Nelemans HJ, van Doormaal JJ, Oranje AP, van de Loosdrecht AA, van Daele PL. Imatinib mesylate in the treatment of systemic mastocytosis: a phase II trial. Cancer. 2006 Jul 15;107(2):345-51. PMID 16779792
- ↑ Tapper EB, Knowles D, Heffron T, Lawrence EC, Csete M. Portopulmonary hypertension: imatinib as a novel treatment and the emory experience with this condition. Transplant Proc. 2009 Jun;41(5):1969-71.
- ↑ Lassila M, Allen TJ, Cao Z, Thallas V, Jandeleit-Dahm KA, Candido R, Cooper ME. Imatinib attenuates diabetes-associated atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;24:935-42. PMID 14988091
- ↑ Reeves P, Bommarius B, Lebeis S, McNulty S, Christensen J, Swimm A, Chahroudi A, Chavan R, Feinberg M, Veach D, Bornmann W, Sherman M, Kalman D (2005). Disabling poxvirus pathogenesis by inhibition of Abl-family tyrosine kinases. Nat Med 11 (7): 731-9. PMID 15980865
- ↑ a b Deininger M, Druker BJ. Specific Targeted Therapy of Chronic Myelogenous Leukemia with Imatinib. Pharmacol Rev 2003;55:401-423. PMID 12869662.
- ↑ Risto Kerkelä, Luanda Grazette, Rinat Yacobi, et al.. «Cardiotoxicity of the cancer therapeutic agent imatinib mesylate». Nature Med 12: pp. 908–16.
- ↑ Takimoto CH, Calvo E. "Principles of Oncologic Pharmacotherapy" in Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) Cancer Management: A Multidisciplinary Approach. 11 ed. 2008.
- ↑ Vigneri P, Wang JY. Induction of apoptosis in chronic myelogenous leukemia cells through nuclear entrapment of BCR-ABL tyrosine kinase. Nat Med 2001:7:228-234. PMID 11175855
- ↑ Médecins Sans Frontières. "As Novartis Challenges India's Patent Law, MSF Warns Access to Medicines Is Under Threat", 26 de septiembre de 2006. Consultado el 10 de febrero de 2006.
Enlaces externos
Categorías:- Inhibidores de la tirosina quinasa
- Piperazinas
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