Isotretinoína

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Nombre (IUPAC) sistemático
(13cis)-ácido retinoico
Identificadores
Número CAS	4759-48-2
Código ATC	D10AD04
PubChem	5282379
DrugBank	DB00982
ChemSpider	4445539
UNII	EH28UP18IF
KEGG	D00348
ChEBI	6067
Datos químicos
Fórmula	C20H28O2
Peso mol.	300,44 g/mol
SMILES O=C(O)\C=C(/C=C/C=C(/C=C/C1=C(/CCCC1(C)C)C)C)C
InChI InChI=1S/C20H28O2/c1-15(8-6-9-16(2)14-19(21)22)11-12-18-17(3)10-7-13-20(18,4)5/h6,8-9,11-12,14H,7,10,13H2,1-5H3,(H,21,22)/b9-6+,12-11+,15-8+,16-14- Key:SHGAZHPCJJPHSC-XFYACQKRSA-N
Farmacocinética
Biodisponibilidad	Variable
Unión proteica	99,9%
Metabolismo	Hepático
Vida media	10-20 horas
Excreción	Renal y fecal
Datos clínicos
Nombre comercial	Roaccutane, Roacutan
Inf. de Licencia	FDA:enlace
Cat. embarazo	X (AU) X (USA)
Estado legal	S4 (AU) POM (UK) ℞-only (USA)
Vías de adm.	Oral, tópico
Aviso médico

La isotretinoína, DCI, es un fármaco usado mayoritariamente para el acné severo o cístico, pero también se emplea para una serie de cánceres y algunas condiciones severas de la piel. Fue primeramente desarrollada como medicamento de quimioterapia para el tratamiento del cáncer de cerebro, cáncer pancreático, y otros cánceres. Todavía se utiliza en el tratamiento de cánceres debido a su habilidad para matar células de división rápida. Sus efectos son sistémicos y no selectivos. En algunos casos, la isotretinoína es usada para tratar la ictiosis arlequín, una enfermedad usualmente letal, y la ictiosis lamelar. La isotretinoína es un retinoide derivado de la vitamina A, y se encuentra en pequeñas cantidades naturales en el cuerpo.

La isotretinoína oral está etiquetada bajo varios nombres comerciales, los más conocidos siendo Roaccutane o Roacutan (Hoffman-La Roche, conocido en los Estados Unidos como Accutane antes de julio de 2009), Amnesteem (Mylan Laboratories Inc.), Claravis (Barr Pharmaceuticals), Clarus (PremPharm), Decutan (Actavis), Isotane (Pacific Pharmaceuticals), Izotek (BlauFarma), Oratane (Genepharm Australasia), ISOTRET (Liva Healthcare Ltd.) o Sotret (Ranbaxy Laboratories, Inc.), mientras que la isotretinoína tópica es comúnmente etiquetada bajo los nombres comerciales Isotrex o Isotrexin (Stiefel). Algunos de estos no se fabrican más.

El efecto secundario más conocido de la isotretinoína es que actúa como un teratógeno severo. Esto está relacionado a la gran semejanza de la molécula al ácido retinoico, un derivado natural de la vitamina A que controla el desarrollo embrionario normal. El potencial de la isotretinoína de causar defectos de nacimiento ha resultado en un conjunto de regulaciones gubernamentales y restricciones de las empresas farmacéuticas que hacen a la isotretinoína uno de los farmacéuticos más difíciles de obtener en los Estados Unidos.

Historia

Antes del desarrollo de la isotretinoína, el acné severo era tratado a través de antibióticos como las tetraciclinas y la eritromicina. Mientras estos medicamentos han demostrado su eficacia, sólo combaten uno de los factores que generan el acné, la bacteria Propionibacterium acnes. Los antibióticos se han vuelto menos efectivos con el tiempo debido a la proliferación de variedades más resistentes de la bacteria.

Inicialmente, un tratamiento efectivo para el acné consistía en altas dosis de vitamina A. En altos niveles (hasta de 500.000 IU al día) se observan efectos como la baja producción de sebo y resequedad en el pelo. Sin embargo la vitamina también tiene otros efectos secundarios indeseables que evitaron su uso generalizado.

El desarrollo de la isotretinoína (derivada del ácido retinoico) y su lanzamiento en 1982 por Roche fue un gran avance en el tratamiento del acné. El compuesto sintético proveía un beneficio terapéutico superior a la vitamina A a la vez que producía menos efectos secundarios. En febrero de 2002 las patentes de Roche sobre la Isotretinoína expiraron y hoy en día existen otras compañías que proveen sus propias versiones del medicamento.

Farmacodinámica

La Isotretinoína es un estereoisómero del ácido todo-transretinoico (tretinoína). Es muy eficaz en la terapéutica del acné porque actúa sobre todos los factores etiológicos de la enfermedad: producción de sebo, comedogénesis, colonización del conducto con P.acnes. El mecanismo exacto de acción de la isotretinoína no ha sido aún esclarecido en detalle, pero se ha establecido que la mejoría observada en el cuadro clínico del acné severo está asociada con la suspensión relacionada con la dosis de la actividad de la glándulas sebáceas. Por otra parte, se ha establecido el efecto antiinflamatorio dérmico de la isotretinoína

Farmacocinética

La Isotretinoína oral se absorbe mejor cuando se administra después de una comida, esto debido a su liposolubilidad y es más que suficiente 1g de grasa para absorberla en su totalidad ya que solo son 20mg de isotretinoina teniendo en cuenta que 1g=1000mg; de acuerdo a estudios realizados, se concluye que puede llegar a ser del doble. Se han detectado al menos 3 metabolitos como resultado de la ingesta de isotretinoína: 4-oxo-isotretinoína, ácido retinóico y el ácido 4-oxo-retinóico. Además, la Isotretinoína se oxida de manera irreversible en 4-oxo-isotretinoína. Estos metabolitos son excretados a través de la orina y las heces, por partes aproximadamente iguales. La isotretinoína tiene una semivida de eliminación terminal de alrededor de 19 horas mientras que para la 4-oxo-isotretinoína es de 29 horas.

Teratogenicidad

La Isotretinoína es un medicamento teratógeno por lo que existe un alto riesgo de causar malformaciones al feto en el caso en el que el paciente quede en embarazo mientras se encuentra bajo el tratamiento. No se han registrado efectos teratógenos a raíz de las concentraciones del medicamento en el semen de los pacientes.

En general, las farmacéuticas recomiendan realizar pruebas de embarazo mensualmente en el caso de las mujeres en riesgo de quedar en embarazo.

De igual manera, los pacientes tratados con Isotretinoína no deben donar sangre debido al riesgo que existe de que se haga una transfusión a una mujer en embarazo.

Advertencia de la FDA: "Recuadro Negro"

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los E.E.U.U.(FDA) requiere el siguiente "recuadro negro" de advertencia en la isotretinoína, Accutane incluyendo, Amnesteem, Claravis y Sotret, lo que significa que los estudios médicos indican que estos medicamentos conllevan un riesgo significativo de grave o incluso potencialmente mortales, efectos adversos como:

• Sequedad generalizada: en todo el cuerpo pero en particular la cara (sobre todo nariz, entrecejo y orejas) suele ser muy afectada, descamándose a veces de forma agresiva.
• Sangrado de nariz: no es raro que la sequedad propicie el sangrado nasal cuando nos sonamos la mucosidad o espontáneamente por la excesiva sequedad.
• Sequedad de labios: quizá el que nunca falta. La sequedad de labios dura todo el tratamiento y es a intervalos intensa o muy intensa, llegando a partirse y sangrar.
• Dolores en articulaciones y músculos: es otro efecto común, sobre todo los dolores en la zona inferior de la espalda (lumbalgias).
• Brotes "fulminantes": no es raro que en los primeros meses de tratamiento se produzca un empeoramiento repentino de la enfermedad, en el caso del acné, un aumento de granos exagerado. Por lo general estos brotes aparecen de repente y se van de la misma manera.
• Manchas en la piel: la isotretinoína provoca fotosensibilidad, así que a veces una exposición al sol directo produce manchas aunque a veces aparecen sin dicha exposición.
• Sarpullido: es común en el inicio del tratamiento y suele aparecer en las manos de forma repentina y en brazos en menor probabilidad.
• Depresión: algunos expertos creen en la posibilidad remota de que la isotretinoína cause depresión. Sin embargo otros afirman que la depresión puede deberse al empeoramiento inicial que suele experimentar el paciente, que le hace pensar que no mejorará.
• Sangrado de encías: en algunos casos se experimenta un hinchazón de encías y una mayor facilidad para el sangrado, no obstante este efecto es poco probable.
• Sequedad de ojos: sobre todo molesta, es muy normal padecerla durante todo el tratamiento. Los pacientes que utilizan lentillas de contacto deben reducir su uso e incluso en raros casos dejar de utilizarlas.
• Hipoacusia perceptiva o sordera leve: Se puede encontrar dificultad para diferenciar palabras monosílabas en una conversación normal. También existe molestia al escuchar sonidos agudos (frecuencias altas) como silbidos o gritos de niños.
• Puede causar caída del cabello en los últimos meses de duración del tratamiento.
• Crisis de pánico.

Efectos Secundarios

Las reacciones comunes a la isotretinoína

• El dolor y la hinchazón de los labios
• Picazón
• Alopecia (cabello delgado/perdida de cabello/calvicie)
• Frágilidad y debilitamiento de la piel (puede manifestarse de por vida)
• Problemas de la visión
• Disminución de la visión nocturna
• Conjuntivitis
• Xerosis ocular -síndrome de ojo seco- (puede manifestarse de por vida)
• Intolerancia a lentes de contacto (puede manifestarse de por vida)
• Membranas mucosas secas (sequedad de nariz, los pulmones, la vejiga, el ano)
• Descamación de la piel en palmas y plantas
• Cambios en las uñas
• Sangrado nasal
• Sangrado de encías
• Fotosensibilidad (sensibilidad a la luz)
• Triglicéridos elevados en la sangre
• Enzimas hepáticas elevadas
• Tinnitus (zumbidos en los oídos)
• Dolor en las articulaciones y dolor muscular (puede manifestarse de por vida)
• Dolor de espalda (puede manifestarse de por vida)
• Depresión e ideas suicidas
• Irritación en los genitales (pene-vagina) generalmente esta irritación aumenta cuando hay relaciones sexuales de penetración o masturbación, como también al contacto con jabones cuando aseamos estas partes intimas.

Las reacciones graves a la isotretinoína

• Depresión.
• Disfunción eréctil (dificultad para mantener la erección)
• Comportamiento violento o la agresión
• Psicosis (ver o escuchar cosas que no son reales)
• Ideas suicida
• Intentos de suicidio
• Discapacidad auditiva (de por vida)
• Pseudotumor cerebri (presión de expansión en el cerebro)
• La osteopenia / osteoporosis (pérdida ósea en la masa y la fuerza / huesos débiles y frágiles)
• Hepatotoxicidad (daños en el hígado)
• Anafilaxia (reacción alérgica rápida y mortal)
• La vasculitis alérgica (inflamación y daño a los vasos sanguíneos)
• Defectos de nacimiento
• Cataratas / opacidades corneales (puede causar una disminución en la visión y llevar a la ceguera eventual)
• Prematuro cierre de las epífisis (talla baja)
• Neutropenia (recuento bajo de glóbulos blancos, lo que hace al organismo vulnerable a las infecciones bacterianas y micóticas)
• Agranulocitosis (una enfermedad grave en la que disminuyen los glóbulos blancos en número o desaparecen por completo)
• Rabdomiolisis (enfermedad potencialmente mortal que destruye el músculo esquelético)
• Enfermedad inflamatoria intestinal/Colitis Ulcerosa/Enfermedad de Crohn (inflamación del intestino que provoca calambres abdominales y diarrea persistente)
• Pancreatitis (inflamación del páncreas)
• Trombosis Vascular(ataque al corazón)
• Paro cardiorespiratorio
• Convulsiones

Requisitos especiales de prescripción

Debido a la teratogenicidad de la isotretinoína y para minimizar la exposición fetal, la isotretinoína ha sido aprobado para el mercado únicamente bajo un programa de restricción especial aprobado por la Food and Drug Administration (FDA). Este programa se llama iPLEDGE.

La isotretinoína sólo deben ser prescritos por profesionales que estén registrados y activados en el programa iPLEDGE. Ademas la isotretinoína sólo puede venderla una farmacia registrada y activada en iPLEDGE, y sólo se debe dispensar a los pacientes que están registradas y cumplen todos los requisitos de iPLEDGE.

Esto debido al alto riesgo de efectos colaterles, por lo que debe ser usado solo como ultima instancia, luego de haber probado otras alternativas.

Enlaces externos

• Isotretinoína - Biblioteca Nacional de Medicina de EEUU
• Web dedicada al tratamiento y control exhaustivo de la Isotretinoína en España