Telómero

Un cromosoma (izquierda) y un telómero (a la derecha).

Los telómeros (del griego telos, "final" y meros, "parte") son los extremos de los cromosomas. Son regiones de ADN no codificante, altamente repetitivas, cuya función principal es la estabilidad estructural de los cromosomas en las células eucariotas, la división celular y el tiempo de vida de las estirpes celulares. Además están involucradas en enfermedades tan importantes como el cáncer.

En los organismos procariotas, los cromosomas son circulares y no poseen telómeros.

Descubrimiento de los telómeros

Los telómeros fueron descubiertos por Hermann Joseph Muller durante la década de los años 30, que junto a Barbara McClintock recibieron el Premio Nobel. Desde entonces, se ha avanzado mucho en el conocimiento de los telómeros, gracias a las técnicas de genética molecular. Proponían que los telómeros, situados en los extremos de los cromosomas, tenían la función de prevenir que éstos se fusionaran al ponerse en contacto por sus extremos, lo que produciría consecuencias desastrosas para las células.

Los científicos Elizabeth H. Blackburn, Carol W. Greider y Jack W. Szostak son reconocidos con el Premio Nobel de medicina en 2009 por la descripción molecular de los telómeros, la demostración de su conservación evolutiva y el descubrimiento de la telomerasa, enzima central de la maquinaria celular para la síntesis del telómero, logrando un muy consistente modelo que explica el 'problema de la terminación de la replicación' (end-replication problem) y el mecanismo molecular de protección de los extremos cromosomales.

Consideraciones generales

En un cromosoma existen dos tipos de ADN: el ADN codificante, que constituye los genes, es decir, porciones del cromosoma donde se encuentra la información que codifica las proteínas y los ácidos ribonucleicos ribosomales, disperso entre una gran cantidad de ADN no codificante. Entre el ADN no codificante se encuentran el que forma el centrómero y los telómeros de los cromosomas. El centrómero es una porción alargada de ADN que permite que la molécula del ADN se fije al huso mitótico durante la fase M del ciclo celular. Por su parte, los telómeros juegan un importante papel en la vida de las células ya que mantienen la integridad de las terminaciones de los cromosomas impidiendo que se enmarañen y adhieran unos con otros, ayudan a que los cromosomas homólogos se emparejen y entrecrucen durante la profase de la meiosis. Los telómeros humanos y murinos^{[cita requerida]} contienen hasta 2.000 veces repetida la secuencia 5' TTAGGG 3':

Envejecimiento y carcinogénesis

Algunas teorías del envejecimiento y de la carcinogénesis se basan en que los telómeros son como los relojes o temporizadores de la célula, ya que marcan el número de divisiones celulares, hasta que la célula muere. Los fundamentos de estas teorías son:

• El ADN contenido en los telómeros no se replica completamente durante la duplicación del ADN, ya que los enzimas ADN polimerasa solo pueden trabajar en dirección 5'->3'. Para una de las dos hebras (conductora) esto no supone problema, pero para poder duplicar simultáneamente la hebra retrasada (que se presenta en dirección 3'->5') deben formarse los fragmentos de Okazaki. El inicio de cada segmento está constituido por un primer de ARN. Estos son finalmente sustituidos por ADN, sin embargo, el primer del extremo 5' de la hebra no puede ser completado, ya que se requeriría trabajar en dirección 3'->5'. Como consecuencia, el telómero que se va haciendo cada vez más y más corto en cada replicación.
• Los telómeros, en la mayoría de las especies animales y vegetales y en los microorganismos, están constituidos por subunidades cortas de nucleótidos generalmente ricos en timina (T) y guanina (G). En el hombre la secuencia de cada una de estas subunidades es TTAGGG.
• El número de repeticiones es variable según las distintas células de un mismo individuo; sin embargo el promedio de repeticiones suele ser constante para cada especie. En el hombre se calcula que alcanza aproximadamente las 2.000 repeticiones. Según Consulosky Slater.^{[cita requerida]}
• La telomerasa es una enzima formada por un complejo proteína-ácido ribonucleico con actividad transcripatasa inversa (es decir, puede sintetizar ADN a partir de una secuencia de ARN que ella misma porta), que es producida en células germinales embrionarias que permite el alargamiento de los telómeros.
• La telomerasa es reprimida en las células somáticas maduras después del nacimiento, lo que producen un acortamiento del telómero después de cada división celular.
• Cuando la longitud del telómero alcanza cierto límite, se interrumpen las mitosis quedando las células en el estadio G0 (G Cero) de su ciclo celular.
• El desgaste del telómero en el transcurso de ciclos celulares, impide su función protectora del cromosoma, con lo que éste se vuelve inestable, se fusiona o se pierde. Las células que presentan estos defectos, no sólo son incapaces de duplicarse, sino que dejan de ser viables y se activan los procesos de apoptosis o muerte celular programada.
• Muchas células cancerosas reactivan la actividad de telomerasa, favoreciendo la proliferación de un clon maligno. Se están estudiando fármacos que inhiben la telomerasa y así detener el crecimiento de las células malignas, por lo que podría ser una nueva diana terapéutica del cáncer^{[cita requerida]}.

La replicación de los cromosomas lineales plantea un problema

La ADN polimerasa sólo puede fabricar nuevas hebras de ADN cuando se mueve a lo largo de la cadena molde en la dirección 3' → 5'. Esto no plantea ningún problema para la cadena 3' → 5' de un cromosoma, dado que la polimerasa se puede mover libre e ininterrumpidamente desde del origen de la replicación hasta el final del cromosoma o hasta que encuentra una señal de terminación. No ocurre lo mismo cuando la hebra molde es la 5´ → 3' cuya replicación debe ser forzosamente discontinua. Cuando la horquilla de replicación se ha abierto lo suficiente, la ADN-polimerasa sintetiza un fragmento del ADN complementario en el sentido contrario. Más tarde, estos fragmentos de ADN (llamados fragmentos de Okazaki) serán empalmados mediante una ligasa.

Sin embargo, los requerimientos moleculares del proceso son tales que el final 5' de la cadena hija de cada ADN nuevo no se puede completar, acortándose el telómero. Se estima que cada telómero humano pierde unas 100 pares de bases de ADN telomérico en cada replicación. Esto representa unos 16 fragmentos TTAGGG. Teniendo en cuenta el número inicial de estas secuencias, al cabo de unas 125 divisiones mitóticas, el telómero se ha perdido completamente

La pregunta es: ¿es debido a esto que en las células somáticas, después de un número determinado de divisiones, la célula muere?

Los experimentos de Hayflick mostraron que las células normales (no cancerosas) no crecen in vitro de forma indefinida pese a suministrarle todos los nutrientes y factores de crecimiento necesarios. Las células obtenidas de recién nacidos cultivadas in vitro experimentan unas 100 divisiones, mientras que células obtenidas de sujetos mayores, solo se dividen unas 20 a 24 veces.^[1] ¿Es esto debido a los telómeros que representan como un reloj que determina la longevidad de las células?

A favor de esta hipótesis está el hecho de que algunas células son inmortales, como las células germinales, las células eucariotas unicelulares (como el Paramecium) o algunas células tumorales. En todas ellas existe una enzima, denominada telomerasa que después de cada división reinstaura la integridad de los telómeros.

La telomerasa (TERT)

Es una transcriptasa inversa que sintetiza ADN a partir de un molde de ARN. Se trata de una ribonucleoproteína que contiene en su molécula la secuencia AAUCCC capaz de crear e insertar los fragmentos TTAGGG que se pierden en cada división. En 1998, Bodnar y col introdujeron en dos tipos de células humanas normales, telomerasa-negativas, el gen que codifica la telomerasa. En contraste con las células normales que mostraban senescencia y un acortamiento de los telómeros, los clones expresando la TERT mostraron telómeros elongados, se dividían vigorosamente y mostraron una reducción de la beta-galactosidasa, un biomarcador de la senescencia. Las células transformadas para expresar la TERT mostraron un cariotipo normal y su longevidad ha superado la normal en más de 20 divisiones.

Muchas células cancerosas derivan de células somáticas, y se ha comprobado la presencia de telomerasa en el 75-80% de las líneas tumorales. Esto no quiere decir que la telomerasa induzca el cáncer. Es más, Kathleen Collins de la Universidad de Berkeley en Califormia^{[cita requerida]} encontró que enfermos con una enfermedad congénita muy poco frecuente, la disqueratosis congénita, tenían niveles de telomerasa anornalmente bajos, muriendo no obstante en muchos casos de cáncer gastrointestinal. A pesar de esta incongruencia, se sabe que la agresividad de las células tumorales está relacionada con sus niveles de telomerasa y que niveles altos de esta enzima son indicativos de la malignidad del tumor. Recientemente la FDA ha autorizado dos estudios clínicos con telomerasa, uno de ellos encaminado a obtener un mejor diagnóstico del cáncer cervical y el otro para evaluar un fármaco contra la leucemia mieloide.^{[cita requerida]}

En Japón, se está siendo utilizado en niños con neuroblastoma 4S. Al parecer estos niños tienen un cáncer metastásico, pero los tumores son telomerasa negativos y aproximadamente el 80% llegan a una remisión espontánea una vez que el tumor ha sido eliminado quirúrgicamente. El estudio identifica los que son telomerasa-positivos, de manera que puedan ser tratados de una manera más agresiva.^{[cita requerida]}

Algunas secuencias conocidas de telómeros

Véase también

• Telosoma

Citas

Referencias

• Blackburn, E. H. 1991. Structure and function of telomeres. Nature 350:569-72.
• Witzany, G. 2008. The Viral Origins of Telomeres and Telomerases and their Important Role in Eukaryogenesis and Genome Maintenance. Biosemiotics 1: 191-206.
• Toftgård, Rune. 2009. Maintenance of chromosomes by telomeres and the enzyme telomerase.The Nobel Assembly at Karolinska Institutet - The Nobel Prize in Physiology or Medicine [1]