En julio de 1821, luego de abandonar Lima, el virrey teniente general José de la Serna e Hinojosa (1821-1824), durante el reinado de Fernando VII de España (1813-1833) de la Casa de Borbón, hizo retorceder sus fuerzas militares hasta Jauja (Junín). En diciembre, mantuvo su principal contingente de guerra en esta ciudad, pero trasladó al Cusco su sede de gobierno, su cuartel general, la casa de moneda y la imprenta oficial del Estado. Toda la sierra central y del sur, la zona del país más rica en minerales, siguió bajo el poder español. La antigua ciudad mayor de los incas vino a ser, durante este período, capital del imperio español en América del Sur, como sostiene Félix Denegri Luna (1980). Cusco mantuvo este sitial hasta el 22 de diciembre de 1824, cuando el cabildo cusqueño reconoció la Capitulación de Ayacucho y aceptó recibir como prefecto al general Agustín Gamarra, cusqueño de nacimiento, quien asumió el cargo el 24 de diciembre de ese año.

Siglo XIX

Inicios de la República

Uno de los primeros actos del prefecto, realizado en acto solemne el 29 de diciembre de 1824, fue obsequiar al general vencedor de Ayacucho, Antonio José de Sucre, el pendón de la conquista, el gallardete con el escudo de armas de Carlos V de España otorgado a Francisco Pizarro en Toledo en 1529, que por orden del jefe de la conquista se conservó en la iglesia de Santo Domingo desde 1534. Sucre remitió el trofeo a Simón Bolívar, entonces en Lima, quien lo destinó a Venezuela en 1826.

Gamarra ejerció la gobernación cusqueña hasta el 20 de junio de 1827. Bajo su autoridad la ciudad dio un fastuoso recibimiento al Libertador Bolívar, el 25 de junio de 1825. Cumpliendo una promesa de un año antes y en acuerdo con el general Gamarra para su inmediata aplicación, Bolívar decretó en el Cusco, el 4 de julio, la abolición de la mita, el servicio personal obligatorio no remunerado impuesto a los indígenas por las autoridades coloniales; y la entrega de tierras a las comunidades nativas. El 8 de julio dispuso la creación del Colegio Nacional de Ciencias y del Colegio Nacional de Educandas y la reapertura de la universidad. Su visita se extendió hasta el 26 de julio.

Durante su gobernación, el general Gamarra condujo un importante esfuerzo de recuperación de la economía regional, muy venida a menos tras la guerra emancipadora. Entre otras medidas, reformó las tasas de los "tributos de encabezamiento" de hacendados y comerciantes, cuyas deudas se habían tornado incobrables, y reabrió la casa de la moneda. Gamarra también tuvo a su cargo la reapertura de la Universidad de San Antonio Abad el 26 de abril de 1826, y la entrada en funciones del Colegio de Educandas del Cusco, el 1 de abril de 1827.

Tras la euforia bolivariana posterior a la victoria de la batalla de Ayacucho, cundió el descontento en la región cusqueña, primero por la separación del Alto Perú y luego por la apertura comercial en favor de las mercancías extranjeras, sobre todo textiles, medida que perjudicó enormemente a los obrajes cusqueños. El pensamiento librecambista tuvo un gran defensor en Manuel Lorenzo de Vidaurre en el Congreso Constituyente de 1827, contra la "ley de prohibiciones" (de protección del mercado interior) entonces vigente. Esta ley fue recortada en 1827, suspendida en 1829; luego restablecida y ampliada por decreto supremo del 20 de febrero de 1832. Entre 1833 y 1840, los reglamentos de comercio tuvieron frecuentes altibajos, en medio de tensos debates sobre los principios del proteccionismo y el librecambismo, siendo los cusqueños los más ardorosos defensores de las restricciones al mercado interior.

El prefecto cusqueño Vicente León, expresó el 1 de junio de 1829, su protesta por el decaimiento de la textilería artesanal, ya que hasta entonces "su vasta exportación se extendía por el sur hasta el plateado cerro de Potosí". El periódico cusqueño El Acento de la Justicia, semanario publicado durante 1829 con el fin de realizar una tenaz campaña contra el "libre comercio", denunció:

En este clima de descontento ocurrió en el Cusco, el 26 de agosto de 1830, un motín militar separatista, a favor del presidente boliviano Andrés de Santa Cruz, conducido por el coronel EP Gregorio Escobedo, que fracasó por falta de apoyo popular.

Confederación Peruano-Boliviana

Bandera del Estado Sud-Peruano que tuvo por capital al Cusco republicano.

La propuesta santacrucista de una Confederación Peruano-Boliviana, hecha ley por ambos países mediante un tratado del 15 de junio de 1835, fue recibida con entusiasmo por los cusqueños, deseosos de recuperar su antigua hegemonía económica en los Andes del sur. Una asamblea de 23 representantes de los departamentos del sur del Perú, Arequipa, Ayacucho, Cusco y Puno, se reunió en Sicuani del 16 al 22 de marzo de 1836, acordando constituír la "República Sur Peruana", integrante de la Confederación Peruano-Boliviana, con Cusco como ciudad capital. Se aprobó una bandera, con una franje vertical roja y dos franjas horizontales, blanca y verde (ver Bandera del Perú), un escudo y una moneda. El 10 de abril de 1836, el presidente Luis José de Orbegoso y Moncada dio un decreto que reconocía la formación del Estado Sur Peruano como "Estado libre e independiente".

Por decreto de Santa Cruz, en calidad de Supremo Protector, fue declarada establecida la Confederación el 28 de octubre de 1836. Aunque los cusqueños se vieron favorecidos con las leyes comerciales dispuestas por la Confederación, hubo reticencias respecto a una posible hegemonía boliviana, expresadas en el "motín del Señor de los Temblores", recordado por Sebastián Lorente en sus Pensamientos sobre el Perú (1855), tumultuoso incidente de 1836, causado por el rumor de que Santa Cruz trasladaría la imagen del Señor de los Temblores a Bolivia. Toda la provincia se puso en estado de rebelión contra esta posibilidad.

La Confederación tuvo vigencia hasta 1838. Fueron presidentes del Estado Sur Peruano, sucesivamente Ramón Herrera y Pío Tristan. Una vez disuelta, el Congreso de Huancayo, instalado el 15 de agosto de 1839, restituyó jurídicamente la unidad de la república. Luego la región vivió un período de decadencia a partir de 1839, al adoptarse plenamente el libre comercio, que permitió el ingreso masivo de manufacturas europeas y norteamericanas, y restringirse en forma permanente el acceso de los productos locales al mercado altiplánico. Este fenómeno está reflejado en la novela del cusqueño Narciso Aréstegui: El padre Horán. Escenas de la vida del Cusco (1848).

En mayo de 1854, Cusco fue el centro de operaciones del general EP Ramón Castilla y Marquezado para sus ofensivas militares contra el gobierno de José Rufino Echenique y que culminó con la batalla de La Palma en el distrito limeño de Miraflores. Fue en la antigua capital de los incas que Castilla recibió el título de Presidente Provisorio acordado en Arequipa el 14 de abril en una reunión de altos mandos militares.

Al estallar la Guerra del Pacífico en 1879, era prefecto del Cusco el entonces coronel EP Andrés Avelino Cáceres, quien dejó el cargo para ingresar al servicio activo. Durante la ocupación chilena, la región cusqueña mantuvo una actitud expectante, abasteciendo a las fuerzas de resistencia comandadas por Cáceres.

Siglo XX

Los ferrocarriles y carreteras construidas entre 1890 y 1920, no aliviaron el debilitamiento económico de la región. Tuvo mayor impulso la agricultura destinada a la exportación, como es el caso de los cultivos intensivos de café en La Convención y Lares y de té en Huyro, iniciados con medidas de estímulo económico dispuestas por Guillermo Billinghurst en 1812. Bajo este mismo gobernante, Cusco pasó a ser la sede de la Segunda División del Ejército del Perú.

Entre 1920 y 1940, en el aspecto cultural, el Cusco fue el centro de animación del movimiento indigenistas, integrado por destacados artistas e intelectuales cusqueños o radicados en la región, como Luis E. Valcárcel, Uriel García, Alejandro y Arturo Peralta, Julia Codesio, Enrique Camino Bret y Martín Chambi.

Hacia 1950, con la expansión de la aeronáutica comercial y el desarrollo del turismo, el Cusco amplió sus posibilidades de desarrollo. Con miras a un mayor estímulo industrial de la región, la Ley Nº 12800, dada el 9 de febrero de 1957, dispouso la creación de la Corporación de Reconstrucción y Fomento del Cusco, que tuvo a su cargo ejecutar la construcción de la Central hidroeléctrica de Machu Picchu y la consiguiente línea de transmisión al Cusco. También empezó a darse un mayor interés a los valores culturales tradicionales de los cusqueños, expresado en la Ley Nº 13059, promulgada el 31 de diciembre de 1958, que creó la Academia Peruana de la Lengua Quechua.

El departamento de Cusco fue también la zona más activa del país en cuanto a tomar conciencia de la necesidad de una reforma agraria que pusiese fin al latifundismo y el gamonalismo tradicionales. Esto se expresó en una activa sindicalización campesina y toma de tierras entre 1958 y 1962, cuyo resultado fue la dación del Decreto Ley Nº 14444 del 28 de marzo de 1963, que declaró "zona inicial de aplicación de la reforma agraria al departamento del Cusco". La Ley Nº 24985 del 19 de enero de 1989 incluyó el departamento del Cusco dentro de la Región Inka, comprendiendo sus provincias y las correspondientes a los departamentos de Apurímac y Madre de Dios. De las 23 provincias comprendidas, luego de la consulta popular, Andahuaylas y Chincheros decidieron incorporarse a la Región Los Libertadores-Wari, decisión ratificada mediante Ley Nº 25197 del 7 de febrero de 1990. En 1990, la Región Inka con 21 provincias y 164 distritos, sumaba 172.741 km² (13,4% del territorio nacional peruano) y 1.266.241 habitantes (5,8% del total nacional). El proceso político de 1992-2000, interrumpió transitoriamente la puesta en marcha del proceso de regionalización dispuesto por la Constritución de 1979.