Ibuprofeno

Ibuprofeno
Aviso médico
Nombre (IUPAC) sistemático
ácido (RS)-2-(4-isobutilfenil)propionico
General
Fórmula semidesarrollada	(CH3)2CHCH2PhCH(CH3)COOH
Fórmula estructural	Ver imagen
Fórmula molecular	C13H18O2
Identificadores
Número CAS	15687-27-1
Código ATC	M01AE01
Número RTECS	MU6640000
Propiedades físicas
Masa molar	206,29 g/mol
Punto de fusión	K (349 °C)
Propiedades químicas
Acidez (pKa)	4,4
Fármaco
Biodisponibilidad	49–73% (oral)
Metabolismo	Hepático
Excreción	n/d
Semivida	1.9–2 h
Categoría embarazo	C (Australia)
Peligrosidad
Número RTECS	MU6640000
Riesgos
Ingestión	Irritación gastrointestinal con náuseas, vómitos y diarrea. NO inducir el vómito.
Inhalación	Irritación del tracto respiratorio. Mover a un lugar con aire fresco. Si no respira realizar RCP.
Piel	Puede causar irritación.
Ojos	Puede causar irritación.
Valores en el SI y en condiciones normales (0 °C y 1 atm), salvo que se indique lo contrario. Exenciones y referencias

Pastillas de ibuprofeno de 200 mg.

El ibuprofeno es un antiinflamatorio no esteroideo (AINE), utilizado frecuentemente para el alivio sintomático del dolor de cabeza (cefalea), dolor dental (odontalgia), dolor muscular o mialgia, molestias de la menstruación (dismenorrea), dolor neurológico de carácter leve, síndrome febril y dolor tras cirugía (postquirúrgicos). También se usa para tratar cuadros inflamatorios, como los que se presentan en artritis, artritis reumatoide (AR) y artritis gotosa. Generalmente la dosis diaria recomendada en adultos es de unos 1.200 mg diarios, dependiendo de la gravedad del trastorno y de las molestias del paciente, pero que no deberá exceder los 2.400 mg diarios. En niños es de 5 a 10 mg por kg en un intervalo de tiempo de 6 a 8 horas.^[1]

Es usado en ocasiones para tratar acné debido a sus propiedades antiinflamatorias^[2] y ha sido expendido en Japón en forma tópica para acné de adultos.^[3]

Farmacocinética

Se absorbe de forma bastante completa por vía oral. Los alimentos reducen la velocidad de absorción, pero no la cantidad absorbida. Su combinación con L-arginina acelera su velocidad de absorción.^[4]

La absorción por vía rectal es lenta e irregular. Se une intensamente a la albúmina (alrededor del 99%) en concentraciones plasmáticas habituales. En la cirrosis hepática, artritis reumatoide y en ancianos aumenta la fracción libre del fármaco.

Historia

El ibuprofeno fue desarrollado por la división de investigación de Boots Group durante los 60.^{[5] [6]} Fue descubierto por Stewart Adams junto con John Nicholson, Jeff Bruce Wilson, Andrew RM Dunlop y Colin Burrows y fue patentado en 1961. La droga fue lanzada como un tratamiento para la artritis reumatoidea en el Reino Unido en 1969, y en los Estados Unidos en 1974.^[7] Es famoso el hecho de que el Dr. Adams inicialmente probó este medicamento durante una resaca.^[7]

Forma parte del listado de la Organización Mundial de la Salud de medicamentos indispensables.^[8]

Estereoquímica

El ibuprofeno, al igual que otros derivados de 2-arilpropionato (incluyendo ketoprofeno, flurbiprofeno, naproxeno, etc.), contiene un carbono quiral en la posición α (alfa-) del propionato.

(R)-ibuprofeno	(S)-ibuprofeno

Esto es determinante a la hora de estudiar el metabolismo de este profármaco, que se puede definir como fármacos unidos a un grupo modulador lábil, que requieren ser transformados dentro del organismo por un proceso hidrolítico, químico o enzimático, para que manifiesten su actividad biológica.

Síntesis

La síntesis de este compuesto es un popular caso estudiado en química verde (química sostenible). La síntesis original del ibuprofeno consistió en seis pasos, se inició con la alquilación del isobutilbenceno de Friedel-Crafts. La reacción con cloroacetato de etilo (reacción Darzens) dio la α,β-epoxy éster, que fue descarboxilada e hidrolizada hacia el aldehído. La reacción con hidroxilamina dio la oxima, que fue convertida al nitrilo, a continuación se hidrolizó al ácido deseado:^[9]

Una síntesis mejorada por BHC requirió de sólo tres pasos. Esta síntesis mejorada ganó el premio “Presidential Green Chemistry Challenge Greener Synthetic Pathways“ en 1997.^[10] Después de una acetilación similares, la hidrogenación con el níquel de Raney dio el alcohol, que dio paladio catalizado por carbonilación:

Solubilidad en agua

El ibuprofeno es muy ligeramente soluble en agua, se disuelve menos de 1 mg de ibuprofeno en 1 ml de agua (< 1 mg/ml).^[11]

Metabolismo

Se han observado inversiones metabólicas en los estereocentros de fármacos quirales como el ibuprofeno. El diasteroisómero (-)-R es enzimáticamente isomerizado al eutómero (+)-S, pudiendo considerarse como un profármaco de este último. El mecanismo de isomerización implica una conversión inicial del diasteroisómero (-)-R en su tioéster de la CoA, generando un intermedio con un metino en α altamente acídico y que puede ser rápidamente desprotonado y reprotonado, probablemente mediante una reacción enzimática a través del enol, con la consiguiente epimerización. La hidrólisis posterior conduce al eutómero del ibuprofeno. El hecho de que el eutómero no parezca sufrir una epimerización similiar puede explicarse atendiendo a la estereoselectividad de la CoA-sintetasa que actúa preferentemente sobre el enantiómero (-)-R. El eutómero (+)-S es excretado como un conjugado de glicina, mientras que el diasteroisómero (-)-R no es un sustrato para la glicina-N-acetiltransferasa. Como se ha indicado, debido a este mecanismo de isomerización, el diasteroisómero (-)-R puede considerarse un profármaco del eutómero (+)-S y contribuye al perfil farmacodinámico global del racemato. Esta forma de metabolizarse no es igual para todos los proféns, debido a que lo determinante es la rapidez de la inversión. en el caso del ibuprofeno es rápida, pero para inversiones leta, hay que considerar el diasteroisómero (-)-R como impureza innecesaria.

Toxicidad en humanos

La sobredosis por ibuprofeno se ha convertido en algo común desde que se puede conseguir sin receta. Hay muchos casos de sobredosis en la historia de la medicina, aunque la cantidad de complicaciones que amenazan la vida por sobredosis de ibuprofeno es baja.^[12] La respuesta humana en los casos de sobredosis se extiende desde la ausencia de síntomas, al resultado fatal a pesar de tratamientos en cuidados intensivos. La mayoría de los síntomas son un exceso de la acción del ibuprofeno e incluyen dolor abdominal, náuseas, vómitos, somnolencia, mareos, dolor de cabeza, zumbido de oídos y nistagmo. Rara vez los síntomas pueden ser más graves, se conocen de algunos como hemorragia gastrointestinal, convulsiones, acidosis metabólica, hiperpotasemia, hipotensión, bradicardia, taquicardia, fibrilación auricular, coma, insuficiencia hepática, insuficiencia renal aguda, cianosis, depresión respiratoria y paro cardíaco.^[13] La gravedad de los síntomas varía según la dosis ingerida y el tiempo transcurrido, sin embargo, la tolerancia de cada persona a la dosis también juega un papel importante. Generalmente, los síntomas por sobredosis de ibuprofeno observados son similares a los síntomas causados por sobredosis de otros AINE.

Hay poca correlación entre la severidad de los síntomas y los niveles plasmáticos de ibuprofeno medidos. Los efectos tóxicos son poco probables en dosis inferiores a 100mg/kg pero pueden ser graves por encima de los 400mg/kg, (alrededor de 150 comprimidos de 200 mg para un hombre normal).^[14] Sin embargo, dosis altas no indican que el cuadro clínico vaya a ser letal.^[15] No es posible determinar una dosis letal precisa, ya que puede variar con la edad, el peso y las enfermedades asociadas al paciente.

La terapia está basada en los síntomas. En casos tempranos es recomendado la descontaminación gástrica. La descontaminación se hace con carbón activado, éste absorbe el medicamento antes de que entre al sistema circulatorio. Actualmente el lavado gástrico a penas se realiza, en cambio, puede ser realizado si la cantidad ingerida es potencialmente mortal dentro de los 60 minutos tras la ingesta. El vómito no es recomendado.^[16] La mayoría de las ingestiones de ibuprofeno producen efectos leves y el tratamiento para la sobredosis es sencillo. Las medidas básicas para mantener la producción normal de orina deben de ser entabladas y la función renal supervisada. Dado que el ibuprofeno contiene propiedades ácidas y es excretado por la orina, la diuresis forzada alcalina es teóricamente beneficiosa. Sin embargo, como el ibuprofeno se une fuertemente a las proteínas en la sangre, hay una excreción minima renal del fármaco inalterado. La diuresis forzada alcalina tiene un beneficio limitado.^[17] El tratamiento sintomático para la hipotensión, la hemorragia gastrointestinal, acidosis, y la toxicidad renal serán indicadas. Ocasionalmente, la supervisión en la UCI (Unidad de Cuidados Intensivos) durante varios días es necesaria. Si el paciente sobrevive a una intoxicación aguda, normalmente no experimentará secuelas.

Detección en fluidos corporales

El ibuprofeno puede ser cuantificado en la sangre, el plasma y el suero para demostrar la presencia del medicamento en una persona que ha experimentado una reacción anafiláctica, confirmar un diagnóstico de intoxicación en pacientes hospitalizados o colaborar en una investigación de una muerte. Hay un nomograma publicado donde se relaciona la concentración de ibuprofeno en el plasma, con el tiempo transcurrido desde la ingestión, y el riesgo de desarrollar toxicidad renal en pacientes con sobredosis.^[18]

Efectos adversos

• Estreñimiento
• Diarrea
• Gases o distensión abdominal
• Mareo y vómito
• Nerviosismo
• Zumbidos en los oídos

Efectos más graves

• Aumento de peso inexplicable
• Fiebre
• Ampollas
• Sarpullido
• Comezón
• Urticaria
• Hinchazón de ojos, cara, labios,lengua, garganta, brazos, manos, pies, tobillos y pantorrillas
• Dificultad para respirar o tragar
• Ronquera
• Cansancio excesivo
• Dolor en la parte superior derecha del abdomen^[19]
• Náuseas
• Pérdida del apetito
• Coloración amarillenta en la piel o los ojos
• Síntomas parecidos a los de la gripe
• Palidez
• Latidos del corazón rápidos
• Orina turbia, descolorida o sanguinolenta
• Dolor de espalda
• Sinagesia
• Dificultad o dolor al orinar
• Visión borrosa, cambios en el color de la visión u otros problemas de la visión
• Ojos enrojecidos o doloridos
• Rigidez en el cuello
• Dolor de cabeza
• Confusión
• Agresividad^[20]

Sobredosis

Los síntomas de sobredosis son, entre otros:

• Mareo
• Gigantismo
• Movimientos rápidos e incontrolables de los ojos (nistagmo)
• Respiración lenta o interrupción momentánea de la respiración (apnea)
• Coloración azul alrededor de los labios, la boca y la nariz (cianosis)^[20]

Incidencia ambiental

El organismo es capaz de metabolizar hasta un 90% del ibuprofeno ingerido, pero el restante 10% se excreta a las aguas junto con los otros metabolitos resultantes de la digestión del fármaco. Este hecho puede afectar más de lo que creemos al medio ambiente, debido al fenómeno de bioacumulación y toxicidad del fármaco. Dado que la principal vía por la que el fármaco puede llegar al medio ambiente es por medio de las aguas residuales que nosotros generamos, un mejor tratamiento de estas aguas incorporando más filtros o tratamientos físico-químicos adecuados podría disminuir la presencia de este fármaco y muchos otros en la flora y la fauna de nuestro entorno. Se ha realizado un estudio de eliminación de ibuprofeno de las aguas residuales por ultrasonidos. El Servicio de Información y Noticias Científicas se ha hecho eco de esta noticia. [3] Para poner otro ejemplo de cómo la emisión de contaminantes al medio acuoso ha crecido mucho en los últimos años debido al gran desarrollo tecnológico e industrial, adjunto un enlace a un artículo, de un estudio sobre la degradación fotocatalítica del ibuprofeno que se realizó en Colombia. http://revistaing.uniandes.edu.co/pdf/A5%2031.pdf

Características electroquímicas y consecuencias cardíacas

De un análisis superficial de la configuración bioelectroquímica del ibuprofeno se puede decir lo siguiente:
1. Se observan dos enlaces débiles de un sólo electrón en ambos laterales que presumiblemente produce una ruptura del Ibuprofeno en cuatro submoléculas.
2. La ruptura produce un cambio de la estructura de enlace electrónica relacionada con el anillo de carbonos central y subestructuras laterales.
3. Se observa un enlace fuerte en el enlace carbono hidroxilo C-OH.
4. El enlace de este hidroxilo actúa como un ácido graso con un enlace extraño, más fuerte e infrecuente.
5. Algunos ácidos grasos son sintetizados en el músculo cardíaco.
6. El enlace fuerte que une el átomo de carbono lateral con el hidroxilo OH, tiene una configuración de tres electrones. En un ácido graso normal, esta configuración es de dos electrones. Posiblemente ésta sea la causa de sobreesfuerzo cardíaco relacionado con el ibuprofeno.

Véase también

• Aspirina
• Paracetamol
• Naproxeno

Referencias

1. ↑ «Posología pediatrica básica». Consultado el 10 de abril de 2010.
2. ↑ RC, Wong; Kang S, Heezen JL, Voorhees JJ, Ellis CN. (Dec 1984). «Oral ibuprofen and tetracycline for the treatment of acne vulgaris.». Journal of the American Academy of Dermatology. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6239884?ordinalpos=1&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVBrief. 
3. ↑ «In Japan, an OTC ibuprofen ointment (Fukidia) for alleviating adult acne has been launched», Inpharma 1 (1530): 18, 25 de marzo 2006, http://www.ingentaconnect.com/content/adis/inp/2006/00000001/00001530/art00048;jsessionid=1ghdlu0vup2pl.alice 
4. ↑ [1]
5. ↑ International Ibuprofen Foundation, http://www.ibuprofen-foundation.com/what-ibuprofen/story.htm
6. ↑ Adams SS (abril 1992). «The propionic acids: a personal perspective». J Clin Pharmacol 32 (4):  pp. 317–23. PMID 1569234. http://jcp.sagepub.com/cgi/reprint/32/4/317. 
7. ↑ ^{a b} «Dr Stewart Adams: 'I tested ibuprofen on my hangover' - Telegraph». Consultado el 20 de enero de 2008.
8. ↑ «WHO Model List of Essential Medicines» (PDF). World Health Organization (marzo de 2005). Consultado el 12 de marzo de 2006.
9. ↑ [2]Uso incorrecto de la plantilla enlace roto (enlace roto disponible en Internet Archive; véase el historial y la última versión).
10. ↑ «Presidential Green Chemistry Challenge: 1997 Greener Synthetic Pathways Award». U.S. Environmental Protection Agency. Consultado el 18-08-2009.
11. ↑ Motrin (Ibuprofeno) descripción de farmacos - El FDA aprovado para los medicamentos con receta y medicamentos a RxList
12. ↑ McElwee NE, Veltri JC, Bradford DC, Rollins DE. (1990). «A prospective, population-based study of acute ibuprofen overdose: complications are rare and routine serum levels not warranted.». Ann Emerg Med 19 (6):  pp. 657–62. doi:10.1016/S0196-0644(05)82471-0. PMID 2188537. 
13. ↑ Vale JA, Meredith TJ. (1986). «Acute poisoning due to non-steroidal anti-inflammatory drugs. Clinical features and management.». Med Toxicol 1 (1):  pp. 12–31. PMID 3537613. 
14. ↑ Volans G, Hartley V, McCrea S, Monaghan J. (2003). «Non-opioid analgesic poisoning». Clinical Medicine 3 (2):  pp. 119–23. doi:10.1007/s10238-003-0014-z. PMID 12737366. 
15. ↑ Seifert SA, Bronstein AC, McGuire T (2000). «Massive ibuprofen ingestion with survival». J. Toxicol. Clin. Toxicol. 38 (1):  pp. 55–7. doi:10.1081/CLT-100100917. PMID 10696926. 
16. ↑ «Position paper: Ipecac syrup». J. Toxicol. Clin. Toxicol. 42 (2):  pp. 133–43. 2004. doi:10.1081/CLT-120037421. PMID 15214617. 
17. ↑ Hall AH, Smolinske SC, Conrad FL, et al. (1986). «Ibuprofen overdose: 126 cases». Ann Emerg Med 15 (11):  pp. 1308–13. doi:10.1016/S0196-0644(86)80617-5. PMID 3777588. 
18. ↑ R. Baselt, Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 8th edition, Biomedical Publications, Foster City, CA, 2008, pp. 758-761.
19. ↑ «Topical NSAIDs: plasma and tissue concentrations», Bandolier, http://www.medicine.ox.ac.uk/bandolier/booth/painpag/topical/topkin.html 
20. ↑ ^{a b} Ibuprofeno en Medline Plus

Enlaces externos

• Prospectos de medicamentos con Ibuprofeno
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