- Atorvastatina
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Atorvastatina
Atorvastatina
Aviso médicoNombre (IUPAC) sistemático (3''R'',5''R'')-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl) -5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Identificadores Número CAS ? Código ATC ? PubChem 60823 ChEBI ? Datos químicos Fórmula C33H35N2FO5 Peso mol. 558.64 g/mol SMILES CC (C)C1=C (C(=C(N1CCC(CC (CC(=O) O)O) O) C2=CC=C (C=C2)F)C3=CC=CC=C3)C(=O)NC4=CC=CC=C4
Sinónimos Atrovastina, Atorvastatín Farmacocinética Biodisponibilidad 14% Unión proteica >98% Metabolismo Hepático. Vida media 14 horas. Excreción Bilis. Orina (2%) Consideraciones terapéuticas Cat. embarazo X
Estado legal Vías adm. Oral. La atorvastatina es un fármaco de la familia de las estatinas utilizado para disminuir los niveles de colesterol en sangre y en la prevención de enfermedades cardiovasculares. Su importancia es grande, dada la trascendencia del colesterol como factor de riesgo cardiovascular. A diferencia de otras estatinas como la simvastatina y pravastatina, la atorvastatina es un compuesto completamente sintético.
Contenido
Descripción
La atorvastatina cálcica es un polvo cristalino, blanco, insoluble en soluciones acuosas, soluble en metanol y poco soluble en etanol.
Farmacocinética
Vías de administración (formas de uso)
Vía oral.
Absorción
Se absorbe rápidamente por vía oral, alcanzando niveles máximos en sangre de una a dos horas después de la administración. La presencia de alimentos en el estómago puede llegar a disminuir la absorción hasta en un 25 %. La biodisponibilidad es de un 14% aproximadamente.
Distribución
La unión a proteínas plasmáticas está en torno al 98%. En ratas se ha demostrado que pasa a leche en madres lactantes.
Metabolismo y metabolitos
Como el resto de estatinas sufre efecto de primer paso hepático. Parece que en su metabolismo hepático depende del CYP3A4, originando derivados (orto- y para-) hidroxilados de actividad farmacológica similar a la atorvastatina, así como derivados β-oxidados. En animales se ha comprobado que los derivados orto-hidroxilados sufren posterior glucuronidación.
Excreción
La atorvastatina y sus metabolitos se eliminan de forma preferente a través de la bilis, aunque no parece estar afectada por mecanismos de recirculación enterohepática. Un mínimo 2% puede encontrarse en orina. La vida media de eliminación es de unas 14 horas, aunque la semivida de la actividad se mantiene hasta casi 30 horas, probablemente debido a la actividad de los metabolitos.
Farmacodinámica
Vía de la HMG CoA reductasa
Mecanismo de acción
Las estatinas son inhibidoras de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa. Esta enzima cataliza la conversión de la HMG-CoA a mevalonato, que es un metabolito clave en la biosíntesis de colesterol. Su bloqueo se produce debido al gran parecido estructural que exhiben estos fármacos con el HMG-CoA. En el esquema adjunto puede observarse el nivel de bloqueo de las estatinas así como de otras sustancias en la biosíntesis del colesterol.
La reacción concreta sería:
En la que una molécula de HMG-CoA se reduce mediante la actuación de la HMG-CoA reductasa y la coenzima NADPH dando como resultado Mevalonato y CoA. La inhibición de la enzima se realiza de forma competitiva, parcial y reversible.
El bloqueo de la síntesis hepática del colesterol produce una activación de las proteínas reguladoras SREBP (sterol regulatory elements-binding proteins), que activan la transcripción de proteínas y, por tanto, producen una mayor expresión del gen del receptor de LDL y un aumento en la cantidad de receptores funcionales en el hepatocito.[1]
Efectos
Como consecuencia de la inhibición de la HMG-CoA disminuyen los niveles de colesterol total y LDL, sustancias íntimamente relacionadas con la aterosclerosis y el aumento del riesgo cardiovascular. La apolipoproteína B también disminuye sustancialmente durante el tratamiento con atorvastatina. Además, algunas aumentan moderadamente el C-HDL y reducen los triglicéridos plasmáticos. Como resultado de estos cambios, el cociente entre Colesterol total y Colesterol HDL , así como el cociente entre Colesterol LDL y Colesterol HDL se reducen.
Interacciones
Interacciones farmacodinámicas
Como ya se comentó anteriormente, tanto los fibratos como la niacina (ácido nicotínico) aumentan el riesgo de miopatía asociado a la atorvastatina. Esto es especialmente importante en el caso del gemfibrozilo, el cual además interfiere con el metabolismo hepático a nivel del CYP3A4. Los estudios realizados con fenofibrato hacen pensar que esta asociación estaría libre de tal riesgo, no habiéndose realizado estudios con otros fibratos.[2]
Interacciones farmacocinéticas
Una gran parte de las interacciones de la atorvastatina, como del resto de las estatinas, vendrá determinada por el hecho de ser sustrato de la CYP3A4. Los inhibidores del CYP3A4 aumentan la actividad de la atorvastatina y sus efectos secundarios. Por el contrario, los inductores lo disminuirán, y por tanto rebajarán la eficacia de la misma. Así, en relación con el metabolismo hepático nos podemos encontrar:
Fármacos que interaccionan con la CYP3A4. Inhibidores. Inductores. Potentes
- Antibióticos macrólidos:
- Eritromicina.
- Telitromicina.
- Claritromicina
- Inhibidores de la proteasa:
- Antifúngicos azólicos:
- Nefazodona
Otros
- Bergamotina (componente del zumo de pomelo)
- Quercetin
- Amiodarona
- Aprepitan
- Cimetidina
- Ciprofloxacino
- Ciclosporina
- Diltiazem
- Imatinib
- Equinácea
- Enoxacina
- Ergotamina
- Metronidazol
- Mifepristona
- Tofisopam
- Gestodene
- Mibefradil
- Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos:
- Fluoxetina y otros IRSS
- Verapamilo
- Fenobarbital
- Carbamazepina
- Fenitoína
- Rifampicina
- Modafinilo
- Dexametasona
- Felbamato
- Glucocorticoides
- Griseofulvina
- Pioglitazona
- Primidona
- Topiramato
- Troglitazona
- Rifabutin
Otras interacciones de la atorvastatina no dependientes del CYP3A4 son:
Fármacos que interaccionan con Atorvastatina. Fármaco. Resultados de la interacción. Ciclosporina. Aumentan los niveles de atorvastatina. Antiácidos. Disminuyen hasta en un 35% la concentración plasmática. Colestipol y otras resinas. Disminuyen hasta en un 25% los niveles plasmáticos de atorvastatina. Digoxina. Aumentan en un 20% los niveles de digoxina. Anticonceptivos orales. Aumentan hasta un 30% los niveles de hormonales en sangre. Uso clínico
La atorvastatina es usada para el control de la hipercolesterolemia y en la prevención de la enfermedad cardiovascular.
Ensayos clínicos
Son cientos los estudios realizados sobre la atorvastatina para corroborar su eficacia tanto en la prevención primaria como secundaria de la enfermedad cardiovascular, o incluso para compararla con otros fármacos hipolipemiantes. Por su potencia estadística o la calidad del diseño, podemos destacar:
- Estudio CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), con 2838 pacientes tratados con atorvastatina.[3]
- Estudio CHESS (Comparative HDL Efficacy and Safety Study ), realizado sobre 917 pacientes, comparando la simvastatina con la atorvastatina a altas dosis.[4]
- Estudio STELLAR (Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across doses to Rosuvastatin). Estudio randomizado abierto que compara la eficacia de rosuvastatina frente a atorvastatina, pravastatina y simvastatina a dosis variables en pacientes con hipercolesterolemia primaria.[5]
- Estudio ADVOCATE (the ADvicor Versus Other Cholesterol-Modulating Agents Trial Evaluation).[6]
- Estudio MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering Study), con 3086 pacientes y altas dosis de atorvastatina.[7]
- Estudio ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial- Lipid Lowering Arm), con 10.305 pacientes y estudio de la atorvastatina.[8]
- Estudio PROVE IT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection therapy-Thrombolysis in myocardial Infarction), con 4162 pacientes y comparación de atorvastatina a altas dosis con pravastatina.[9]
- Estudio TNT (Treating to New Targets), con 10.001 pacientes y comparación entre altas y bajas dosis de atorvastatina.[10]
- Estudio 3T (Treat-To-Target Study), con 1087 pacientes con enfermedad cardiovascular y dislipemia, tratados con atorvastatina o simvastatina.[11]
- Estudio COMETS (COmparative study with rosuvastatin in subjects with METabolic Syndrome). Estudio randomizado, doble ciego de 12 semanas de duración que compara el efecto de la rosuvastatina frente a atorvastatina y placebo sobre los niveles de colesterol LDL en pacientes con síndrome metabólico y riesgo cardiovascular a 10 años inferior al 10%.[12]
- Estudio ECLIPSE (An Evaluation to Compare Lipid lowering effects of rosuvastatin and atorvastatin In force titrated subjects: a Prospective Study of Efficacy and tolerability). Estudio randomizado de 24 semanas de duración que compara la eficacia de rosuvastatina y atorvastatina en pacientes con hipercolesterolemia primaria y riesgo cardiovascular a los 10 años superior al 20%.[13]
- Estudio PULSAR (Prospective study to evaluate the Utility of Low doses of the Statins Atorvastatin and Rosuvastatin). Estudio randomizado abierto que compara la seguridad y eficacia de rosuvastatina y atorvastatina a bajas dosis en pacientes con hipercolesterolemia y riesgo cardiovascular a los 10 años superior al 20%.[14]
- Estudio POLARIS (Prospective Optimisation of Lipids by Atorvastatin or Rosuvastatin Investigated in high-risk Subjects with hypercholesterolaemia). Estudio randomizado doble ciego de 26 semanas de duración que compara la eficacia y seguridad de la rosuvastatina y la atorvastatina en pacientes con hipercolesterolemia y riesgo cardiovascular a los 10 años superior al 20%.[15]
- Estudio URANUS (the Use of Rosuvastatin versus Atorvastatin iN type 2 diabetes mellitUS). Estudio randomizado, doble ciego, que compara en pacientes diabéticos tipo II la respuesta del colesterol LDL ante el tratamiento con rosuvastatina o atorvastatina.[16]
- Estudio ANDROMEDA (A raNdomized, Double-blind study to compare Rosuvastatin [10 & 20 mg] and atOrvastatin [10 & 20 Mg] in patiEnts with type II DiAbetes).[17]
- Estudio CORALL (COmpare Rosuvastatin [10–40 mg] with Atorvastatin [20–80 mg] on apo B/apo A-1 ratio in patients with type 2 diabetes meLLitus and dyslipidaemia).
- Estudio AVERT (Atorvastatin versus Revascularizacion Treatment), con 341 pacientes y utilizando la atorvastatina.[18]
- Estudio MARS (the Monitored Atherosclerosis Regression Study), con 188 pacientes y valoración de la lovastatina.[19]
- Estudio REVERSAL (the REVERSing atherosclerosis with Aggressive Lipid lowering study), comparando pravastatina y atorvastatina en 654 pacientes.[20]
- Estudio IDEAL (the Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid lowering trial), comparando atorvastatina y simvastatina en 8.888 pacientes mayores de 80 años.[21]
- Estudio de las 3 provincias. Interesantísimo estudio retrospectivo realizado en tres provincias de Canadá con 18.637 pacientes con infarto de miocardio previo, en los que se comparó la efectividad de cinco estatinas (atorvastatina, pravastatina, simvastatina, lovastatina y fluvastatina) en la prevención secundaria.[22]
Indicaciones
- Hipercolesterolemia.
- Hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta.
- Hipercolesterolemia familiar homozigota.
- Prevención cardiovascular.
- Reducción de la morbimortalidad cardiovascular en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica manifiesta.
- Reducción de la morbimortalidad cardiovascular en pacientes con diabetes mellitus, con niveles de colesterol normales o elevados.
- Tratamiento complementario a la corrección de otros factores de riesgo y otros tratamientos cardioprotectores.
Efectos adversos
Para la valoración de las reacciones adversas (RAM) se tendrán en cuenta los criterios de la CIOSM.
Reacciones adversas a Atorvastatina Sistema implicado. Grupo CIOSM. Tipo de reacción. Trastornos gastrointestinales. Frecuentes. Estreñimiento, flatulencia, dispesia, náuseas, diarrea. Poco frecuentes. Anorexia, vómitos. Raras. Hepatitis, ictericia colestática. Muy raras. Insuficiencia hepática. Trastornos del sistema nervioso. Frecuentes. Dolor de cabeza, mareo, parestesias, hipoestesia. Poco frecuentes. Neuropatía periférica. Muy raras. Disgeusia. Piel y anejos. Frecuentes. Erupción cutánea, prurito. Poco frecuente. Urticaria. Muy raras. Edema angioneurótico, erupción ampollosa (incluyendo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica). Trastornos musculoesqueléticos. Frecuentes, Mialgias, artralgias. Poco frecuentes. Miopatía. Raras. Miositis, rabdomiolisis, calambres musculares. Muy raros. Rotura tendinosa. Trastornos endocrinos. Poco frecuentes. Alopecia, hiperglucemia, hipoglucemia, pancreatitis. Psiquiátricos. Frecuentes. Insomnio. Poco frecuentes. Amnesia. Trastornos generales. Frecuentes. Astenia, dolor torácico, dolor de espalda, edema periférico, fatiga. Poco frecuentes. Malestar, aumento de peso. Varios. Frecuentes. Reacciones alérgicas. Poco frecuentes. Trombocitopenia, acúfenos, impotencia. Muy raras. Alteraciones visuales o auditivas, ginecomastia, anafilaxia. Contraindicaciones
Serán contraindicaciones absolutas:
- Hipersensibilidad a atorvastatina o a cualquiera de los excipientes de las presentaciones comerciales.
- Hepatopatía activa o elevaciones persistentes e inexplicables de las transaminasas séricas.
- Embarazo y lactancia.
- Administración concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A4 (itraconazol, ketoconazol, inhibidores de la proteasa del HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona).
Serán contraindicaciones relativas (se puede tomar pero será necesario un especial control médico):
- Ancianos (edad > 70 años).
- Antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios.
- Antecedentes previos de toxicidad muscular con una estatina o un fibrato.
- Alcoholismo.
- Administración concomitante de inhibidores débiles de la CYP3A4.
Presentaciones
Comprimidos recubiertos con 10, 20, 40 y 80 mg.
Entre los excipientes habituales para este producto nos podemos encontrar:
- Lactosa monohidrato
- Celulosa microcristalina (E460 I)
- Polisorbato 80
- Hidroxipropilcelulosa (E463)
- Croscarmelosa sódica
- Butilhidroxianisol (E320)
- Estearato de magnesio (E470 B)
- Fosfato trisódico (E450 II)
- Hipromelosa
- Dióxido de titanio (E171)
- Triacetato de glicerol
Referencias.
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