- PKA
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Proteína kinasa A subunidad catalítica alfa Otros nombres PKA C-alpha HUGO 9380 Símbolo PRKACA Símbolos alt. PKACA Datos genéticos Código de gen PRKACA Tipo de gen Gen codificante Locus Cr. 19 p13.1 Estructura/Función proteica Tamaño 351 (aminoácidos) Bases de datos Número EC 2.7.11.11 Entrez 5566 OMIM 601639 RefSeq NM_002730 UniProt P17612 Proteína kinasa A subunidad catalítica beta Otros nombres PKA C-beta HUGO 9381 Símbolo PRKACB Datos genéticos Código de gen PRKACB Tipo de gen Gen codificante Locus Cr. 1 p36.1 Estructura/Función proteica Tamaño 351 (aminoácidos) Bases de datos Número EC 2.7.11.11 Entrez 5567 OMIM 176892 RefSeq NM_001242857 UniProt P22694 Proteína kinasa A subunidad catalítica gamma Otros nombres PKA C-gamma HUGO 9382 Símbolo PRKACG Datos genéticos Código de gen PRKACG Tipo de gen Gen codificante Locus Cr. 9 q13 Estructura/Función proteica Tamaño 351 (aminoácidos) Bases de datos Número EC 2.7.11.11 Entrez 5568 OMIM 176893 RefSeq NM_002732 UniProt P22612 La proteína quinasa A (PKA, del inglés protein kinase A) (EC 2.7.11.11) es parte de una familia de enzimas que su actividad depende de la concentración de cAMP (adenosín monofosfato cíclico). Por eso, la PKA es también conocida como proteína quinasa dependiente del cAMP y tiene una infinidad de funciones en la célula, incluyendo la regulación del metabolismo del glucógeno, glucosa y lípidos. Esto es importante en la regulación del ciclo celular. Cataliza la reacción de fosforilación de una proteína:
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- Proteína + ATP
Fosfoproteína + ADP
- Proteína + ATP
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Contenido
Subunidades e isozimas
La proteína quinasa A es una holoenzima formada por dos subunidades catalíticas y dos subunidades reguladoras. A bajas concentraciones de cAMP, la holoenzima permanece intacta y las subunidades catalíticas permanecen unidas a las subunidades reguladoras. A altas concentraciones de cAMP, éste se une a las subunidades reguladoras. Al unirse provoca un cambio conformacional en las subunidades reguladoras que sueltan las subunidades catalíticas exponiendo así el sitio activo. La reacción de escisión de la PKA es:
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- R2C2 + 4 cAMP 2 C + R2cAMP4
- R2C2 + 4 cAMP
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En donde R representa la subunidad reguladora y C representa la subunidad catalítica.
Escisión de la proteína kinasa A.
El ser humano también sintetiza otros polipéptidos de unos 75 aminoácidos encargados de inhibir las subunidades catalíticas una vez escindidas. Las diferentes formas sintetizadas por el ser humano de las subunidades relacionadas con la PKA y sus genes se muestran en la siguiente tabla:
Subunidad catalítica Subunidad reguladora Inhibidor Alfa PRKACA Tipo I alfa PRKAR1A Alfa PKIA Beta PRKACB Tipo I beta PRKAR1B Beta PKIB Gamma PRKACG Tipo II alfa PRKAR2A Gamma PKIG Tipo II beta PRKAR2B En las fichas de proteína de esta página solamente se muestran las diferentes isozimas de la subunidad catalítica.
Función
Las subunidades catalíticas transfieren el grupo fosfato terminal del ATP a residuos serina o treonina de sustratos proteicos. Esta fosforilación produce un cambio de la actividad del sustrato. Por ejemplo, cuando se activa, la proteína quinasa A puede viajar al núcleo y fosforilar al CREB (del inglés cAMP response element-binding) que es un factor de transcripción que se une a un motivo llamado CRE (del inglés cAMP response elements). CREB regula la trancripcción de genes como C-Fos, BDNF, tirosina hidroxilasa y neuropéptidos (somatostatina, VGF, CRH, etc).
La siguiente tabla muestra los efectos de la PKA en diferentes tipos de células.
Tipo de célula Órgano/sistema Estimuladores
ligandos → Gsα-GPCRs(*)
o inhibidores de la fosfodiesterasa(**)Inhibidores
ligandos → Giα-GPCRs(***)
o estimuladores de la fosfodiesterasaEfectos Adipocito - Epinefrina → Receptor β-adrenérgico
- Glucagón → Receptor del glucagón
Miocito (músculo esquelético) Sistema muscular - Epinefrina → Receptor β-adrenérgico
- Produce glucosa
- Estimula la glucogenólisis
- Fosforila la glucógeno fosforilasa via fosforilasa kinasa (activándola)
- Fosforila la acetil-CoA carboxilasa (inhibiéndola)
- Inhibe la glucogénesis
- Fosforila la glucógeno sintasa (inhibièndola)
- Estimula la glicólisis
- Fosforila la fosfofructokinasa-2 (estimulándola, solamente en los cardiomiocitos)
- Estimula la glucogenólisis
Miocito (músculo cardiaco) Sistema muscular - Norepinefrina → Receptor β-adrenérgico
- Captura y almacenamiento de Ca2+ en el retículo endoplasmático
- Fosforila la fosfolambana
Hepatocito Hígado - Epinefrina → Receptor β-adrenérgico
- Glucagón → Receptor del glucagón
- Produce glucosa
- Estimula la glucogenólisis
- Fosforila la glucógeno fosforilasa (activándola)
- Fosforila la acetil-CoA carboxilasa (inhibiéndola)
- Inhibe la glucogénesis
- Fosforila la glucógeno sintasa (inhibiéndola)
- Estimula la gluconeogénesis
- Fosforila la fructosa-2,6-bisfosfatasa (estimulándola)
- Inhibe la glicólisis
- Fosforila la fosfofructoquinasa-2 fosfatasa (activándola)
- Estimula la glucogenólisis
Neuronas del núcleo accumbens Sistema nervioso Dopamina → Receptor de la dopamina Activa el sistema de recompensa Células principales del riñón Riñón - Vasopresina → Receptor 2 de la arginina vasopresina
- Teofilina (inhibidor de la fosfodiesterasa)
- Exocitosis de la acuaporina 2 a la membrana apical
- Síntesis de la acuaporina 2
- Fosforilación de la acuaporina 2 (estimulándola)
Miocito (músculo liso) Sistema muscular - Agonistas β2 adrenérgicos → Receptor β-2 adrenérgico
- Histamina → Receptor histamina H2
- Prostaciclina → Receptor de la prostaciclina
- Prostaglandina D2 → Receptor de la prostaglandina D2
- Prostaglandina E2 → Receptor de la prostaglandina E2
- Péptido vasoactivo intestinal → Receptor del péptido vasoactivo intestinal
- L-arginina → imidazolina y receptor α-2 adrenérgico? (ligado a Gi)
- Agonistas muscarínicos p.e. Acetilcolina → Receptor muscarínico M2
- Neuropéptido Y → Receptor del neuropéptido Y
Vasodilatación Celula del miembro grueso ascendente Riñón Vasopresina → Receptor de la arginina vasopresina Estimular el cotransportador Na-K-2Cl (quizás solamente con efectos menores) Célula del túbulo cortical colector Riñón Vasopresina → Receptor de la arginina vasopresina Estimula el canal de sodio epitelial (quizás solamente con efectos menores) Céulula del conducto colector interno medular Riñón Vasopresina → Receptor de la arginina vasopresina - Estimula el transportador de la urea 1
- Exocitosis del transportador de la urea 1
Célula del túbulo proximal Riñón Hormona paratiroides → Receptor de la hormona paratiroides 1 Inhibe el contratransportador sodio-hidrógeno 3 → ↓H+ secreción Célula yuxtaglomerular Riñón - Agonistas adrenérgicos → Receptor β
- Agonistas → Receptor A2
- Dopamina → Receptor de la dopamina
- Glucagón → Receptor del glucagón
Secreción de la renina (*) Los receptores asociados a la proteína G (GPCRs) son una familia de proteínas integrales de membrana que responden a una variedad de estímulos extracelulares. Cada GPCR se une y es activado por un ligando espécifico. Los ligandos son de diferentes tamaños, desde moléculas pequeñas como catecolaminas, lípidos o neurotransmisores, hasta hormonas proteicas grandes. Cuando un GPCR es activado por su ligando extracelular, se induce un cambio conformacional en el receptor que es transmitido a un complejo proteico G heterotrimérico intracelular. La subunidad Gs alfa (Gsα) del complejo G estimulado intercambia GDP por GTP y es liberada del complejo. En la vía dependiente del cAMP, la subunidad Gs alfa activada se une y activa a una enzima llamada adenilil ciclasa que cataliza la conversión de ATP en cAMP. El incremento de concentración de cAMP, entre otros, produce la activación de la PKA según el mecanismo explicado anteriormente.
(**) La fosfodiesterasa es una enzima que convierte el cAMP en AMP y por tanto tiene el efecto de desactivar la PKA al disminuir la concentración de cAMP.
(***) La proteína Gi es una proteína que inhibe la enzima adenilil ciclasa reduciendo los niveles de cAMP y la actividad de la PKA.
Últimos avances
Recientemente se ha descubierto la existencia de otra actividad de la PKA identificada en una única población de células estromales del hueso adulto. Estudios in vivo en ratones heterocigotos para el alelo nulo de la PRKAR1A (PRKAR1A -/-), demuestran que el receptor primario del cAMP y el regulador de la actividad de la PKA desarrollan lesiones en el hueso semejantes a la displasia fibrosa. Las células originadas en el área proximal de crecimiento de la placa de los huesos lesionados, expresan marcadores ostogénicos y muestran una alta actividad de PKA, principalmente la tipo II (PKA-II). Perfiles de expresión genética confirman una naturaleza preosteoblástica de estas células, pero también muestran una señal que ha iniciado una transición desde mesenquimal a epitelial y un incremento de la señal de Wnt. Por lo que una subpoblación especifica de células puede ser estimuladas en un hueso adulto por PKA intercambiable y la subunidad catalítica activada. La anormal proliferación de estas células produce lesiones en el esqueleto que tienen similaridades con los tumores en huesos, etc.
Enlaces externos
Categorías:- Genes del cromosoma 19
- Genes del cromosoma 1
- Genes del cromosoma 9
- Serina/treonina proteína kinasas
- Transducción de señales
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