Oxitocina

Oxitocina
Oxitocina
Nombre (IUPAC) sistemático
1-({(4R,7S,10S,13S,16S,19R)-19-amino-7-(2-amino-2-oxoethyl)-10-(3-amino-3-oxopropyl)-16-(4-hydroxybenzyl)-13-[(1S)-1-methylpropyl]-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentaazacycloicosan-4-yl}carbonyl)-L-prolyl-L-leucylglycinamide
Identificadores
Número CAS 50-56-6
Código ATC H01BB02
PubChem 439302
DrugBank DB00107
ChemSpider 388434
UNII 1JQS135EYN
KEGG D00089
ChEBI 7872
Datos químicos
Fórmula C43H66N12O12S2 
Peso mol. 1007.19 g/mol
Farmacocinética
Biodisponibilidad nulo
Unión proteica 30%
Metabolismo oxitocinasas hepáticas
Vida media 1–6 min
Excreción Biliar y renal
Datos clínicos
Nombre comercial Pitocina
Cat. embarazo A (AU)
Estado legal POM (UK) ℞-only (USA)
Vías de adm. Intranasal, intravenosa, intramuscular

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La oxitocina (del griego ὀξύς oxys „rápido“ y τόκος tokos „nacimiento“) es una hormona relacionada con los patrones sexuales y con la conducta maternal y paternal que actúa también como neurotransmisor en el cerebro. En las mujeres, la oxitocina se libera en grandes cantidades tras la distensión del cérvix uterino y la vagina durante el parto, así como en respuesta a la estimulación del pezón por la succión del bebé, facilitando por tanto el parto y la lactancia.

También se piensa que su función está asociada con el contacto y el orgasmo. Algunos la llaman la "molécula del amor" o "la molécula afrodisíaca". En el cerebro parece estar involucrada en el reconocimiento y establecimiento de relaciones sociales y podría estar involucrada en la formación de relaciones de confianza[1] y generosidad[2] [3] entre personas.

Contenido

Síntesis y secreción

La oxitocina es una hormona y un neuropéptido, sintetizada por células nerviosas neurosecretoras magnocelulares en el núcleo supraóptico y el núcleo paraventricular del hipotálamo, de donde es transportada por los axones de las neuronas hipotalámicas hasta sus terminaciones en la porción posterior de la hipófisis (neurohipófisis), donde se almacena y desde donde es segregada al torrente sanguíneo. Molécula protéica precursora de mayor tamaño de la cual se deriva la oxitocina por digestión enzimática.

La secreción de esta sustancia en las terminaciones neurosecretoras está regulada por la actividad eléctrica de las células oxitócicas del hipotálamo. Estas células generan potenciales de acción que se propagan por el axón hasta las terminales nerviosas pituitarias; las terminales contienen gran cantidad de vesículas ricas en oxitocina que se libera por exocitosis cuando se depolarizan las terminales nerviosas.

Estructura y relación con la vasopresina

La oxitocina es un péptido de nueve aminoácidos (un nonapéptido). Su secuencia es cisteína - tirosina - isoleucina - glutamina - asparagina - cisteína - prolina - leucina - glicina (CYIQNCPLG). Los residuos de cisteína forman un puente disulfuro. La oxitocina tiene una masa molecular de 1007 daltons. Una unidad internacional (UI) de oxitocina equivale a unos 2 microgramos de péptido puro.

La estructura de la oxitocina es muy similar a la de la vasopresina (cisteína - tirosina - fenilalanina - glutamina - asparagina - cisteína - prolina - arginina - glicina), también un nonapéptido con un puente disulfuro, cuya secuencia difiere de la de la oxitocina en solo dos aminoácidos. Una tabla mostrando las secuencias de miembros de la superfamilia vasopresona/oxitocina y las especies que las expresan está disponible en el artículo sobre vasopresina. La oxitocina y la vasopresina fueron aisladas por Vincent du Vigneaud en 1953, trabajo por el cual recibió el premio Nobel de química en 1955.

La oxitocina y la vasopresina son las únicas hormonas conocidas liberadas por la glándula pituitaria posterior en humanos que actúan a distancia. Sin embargo, las neuronas oxitócicas fabrican otros péptidos, incluyendo la hormona liberadora de corticotropina (CRH) y dinorfina, por ejemplo, que actúan localmente. Las neuronas magnocelulares que fabrican oxitocina están adyacentes a las neuronas magnocelulares que sintetizan vasopresina y son similares en muchos aspectos.

Estimulación de la oxitocina

Los principales estímulos que provocan la liberación de la oxitocina hacia la corriente sanguínea son la succión del pezón, estimulación de genitales y distensión del cuello uterino, conociéndose a este estímulo como Reflejo de Ferguson.

Efectos de la oxitocina

La oxitocina posee efectos periféricos (hormonales) y centrales en el cerebro (neurotransmisor). Los efectos están mediados por receptores específicos de alta afinidad. El receptor de la oxitocina es un receptor acoplado a proteína G que requiere Mg++ y colesterol. Pertenece al grupo de receptores acoplados a proteína G del tipo de la rodopsina (clase I).

Acciones periféricas (hormonales)

Las acciones periféricas de la oxitocina se deben principalmente a la secreción en la glándula pituitaria (véase receptor de oxitocina para más detalles).

  • Lactancia – en madres que dan el pecho a sus hijos, la oxitocina actúa en las glándulas mamarias causando la secreción de la leche hacia una cámara colectora, desde la cuál puede extraerse por succión del pezón. La sensación de la succión del bebé en el pezón se transmite por nervios espinales al hipotálamo. La estimulación del mismo induce a las neuronas productoras a fabricar oxitocina disparando los potenciales de acción en ráfagas intermitentes; estas ráfagas resultan en la secreción de pulsos de oxitocina desde las terminales nerviosas neurosecretoras de la glándula pituitaria (activando la secreción de leche y cerrando el círculo de retroalimentación positiva).
  • Contracción uterina – importante para la dilatación cervical previa al parto, así como contracciones durante las fases secundaria y terciaria del parto. La liberación de oxitocina durante la lactancia causa también contracciones moderadas y a menudo molestas durante las primeras semanas de la lactancia, lo que ayuda a la recuperación del útero y la coagulación del área de unión de la placenta tras el parto. Sin embargo, en estudios hechos con ratones carentes del receptor especifico de oxitocina, la conducta reproductiva y de parto era normal.[4]
  • La relación entre oxitocina y respuesta sexual humana es incierta. Al menos dos estudios sin control han encontrado aumento en los niveles sanguíneos de oxitocina durante el orgasmo -tanto en hombres como en mujeres.[5] [6] Los autores de uno de estos estudios especulan que los efectos de la oxitocina en la capacidad de contracción muscular genital puede facilitar el transporte del esperma y el óvulo.[5] Murphy et al. (1987), en un estudio realizado en hombres, encontraron que los niveles de oxitocina se elevaban durante la estimulación sexual, y que no se producía un incremento agudo en el momento del orgasmo.[7] Un estudio más reciente en varones encontró un aumento de oxitocina en plasma sanguíneo inmediatamente después del orgasmo, pero solo en una porción de la muestra que no llegó a alcanzar significancia estadística. Los autores denotaron que estos cambios "pueden reflejar simplemente propiedades contráctiles del tejido reproductivo".[8]
  • Debido a su similitud con la vasopresina, puede reducir ligeramente la excreción de orina. Más importante, en algunas especies, la oxitocina puede estimular la excreción de sodio por los riñones (natriuresis), y en humanos, dosis altas de oxitocina pueden dar lugar a hiponatremia.
  • La oxitocina y sus receptores se encuentran también en el corazón en algunos roedores, y la hormona puede jugar un papel en el desarrollo embrionario del corazón promoviendo la diferenciación de cardiomiocitos.[9] [10] Sin embargo, no se ha reportado que la ausencia de oxitocina o de su receptor en ratones knockout resulte en insuficiencias cardíacas[4]
  • Modulación de la actividad del eje hipotalámico-pituitario-adrenal. La oxitocina, bajo ciertas circunstancias, inhibe indirectamente la liberación de hormona adrenocorticotropa y de cortisol y, en estas situaciones, puede considerarse un antagonista de la vasopresina.[11]

Acciones de la oxitocina en el cerebro y efectos en el comportamiento

La oxitocina secretada por la glándula pituitaria no puede volver a entrar el cerebro debido a la barrera hematoencefálica. Por tanto, se piensa que los efectos conductuales de la oxitocina reflejan su liberación por neuronas oxitócicas centrales, diferentes de las que la secretan en la glándula pituitaria. Los receptores de oxitocina se expresan en neuronas en muchas partes del cerebro y la médula espinal, incluyendo la amígdala, hipotálamo ventromedial, septum y tallo cerebral.

  • Excitación sexual. La oxitocina inyectada en el fluido cerebroespinal causa erecciones espontáneas en ratas,[12] reflejando efectos en el hipotálamo y espina dorsal.
  • Enlace. En Microtus ochrogaster, la oxitocina liberada en el cerebro de la hembra durante la actividad sexual es importante para el establecimiento de lazos de pareja monogámica con su pareja sexual. La vasopresina parece tener un efecto similar en machos.[13] En humanos, se ha reportado una concentración de oxitocina en plasma superior entre personas que dicen estar enamorándose. La oxitocina tiene un papel en conductas del comportamiento en múltiples especies y por tanto parece probable que tenga papeles similares en humanos.
  • Autismo. Un estudio de 1998 encontró niveles significativamente menores de oxitocina en plasma sanguíneo de niños autistas.[14] Un estudio de 2003 encontró un descenso del espectro de conductas repetitivas autistas cuando se administraba oxitocina intravenosa.[15] Un estudio de 2007 reportó que la oxitocina ayudaba a adultos autistas a retener la habilidad de evaluar el significado emotivo de la entonación al hablar.[16]
  • Lazos maternales. Las hembras de oveja y rata que reciben antagonistas de oxitocina después de dar a luz no exhiben la conducta materna típica. En contraste, ovejas hembra vírgenes muestran conducta maternal hacia corderos extraños al recibir una infusión cerebroespinal de oxitocina, lo que no harían de otro modo.[17] Estudios realizados con ovejas que no están en período de gestación, muestran que el suministro de oxitocina en el cerebro produce reflejos maternales artificialmente. La administración de estrógenos y progesterona, así como una estimulación vaginal cervical (sexual) producen ese mismo efecto. Por el contrario, si la oveja se encuentra bajo los efectos de la anestesia epidural, el efecto anterior es neutralizado.[18] Los bebés reconocen las vocalizaciones que las madres dirigen hacia ellos, lo que induce procesos hormonales complejos que ejercen una influencia especialmente en el apego entre madre e hijo y en el comportamiento del bebé. En un niño que sufre de estrés, la consolación proveniente de la voz de su madre activa un proceso hormonal muy parecido al de un niño que recibe un estímulo físico. La voz activa la producción de oxitocina en el ser humano, mientras que en el caso de las ratas, es necesario un contacto físico para producir dicho efecto.[19]
  • Aumento de confianza y reducción del miedo social. En un juego de inversiones arriesgadas, los sujetos experimentales que recibieron oxitocina administrada nasalmente mostraron "el nivel más alto de confianza" dos veces más frecuentemente que el grupo control. Los sujetos a quienes se les dijo que estaban interaccionando con un computador no mostraron esta reacción, conduciendo a la conclusión de que la oxitocina no estaba afectando únicamente a la percepción de riesgo-aversión.[20] También se ha reportado que la oxitocina administrada nasalmente reduce el miedo, posiblemente inhibiendo la amígdala (que se piensa es responsable de las respuestas al miedo).[21] Sin embargo, no hay evidencia concluyente de que la oxitocina consiga acceder al cerebro por administración nasal.
  • Acción sobre la generosidad aumentando la empatía durante la toma de perspectiva. En un experimento neuroeconómico, la oxitocina intranasal aumentó la generosidad en el Juego del Ultimatum un 80% pero no tuvo efecto en el Juego del Dictador que mide el altruismo. La toma de perspectiva no es necesaria en el Juego del Dictador, pero los investigadores de este experimento indujeron explícitamente la toma de perspectiva en el Juego del Ultimatum al no indicar a los jugadores en qué papel participarían.[2]
  • De acuerdo a algunos estudios en animales, la oxitocina inhibe el desarrollo de tolerancia a varias drogas adictivas (opiáceos, cocaína, alcohol) y reduce los síntomas de abstinencia.[22]
  • Preparación de las neuronas fetales para el parto. Cruzando la placenta, la oxitocina materna llega al cerebro fetal e induce un cambio en la acción del neurotransmisor GABA de excitador a inhibidor en las neuronas corticales fetales. Esto silencia al cerebro fetal durante el proceso del parto y reduce su vulnerabilidad a la hipoxia.[23]
  • Algunas funciones de aprendizaje y memoria se ven disminuidas por la administración central de oxitocina.[12]
  • La droga ilegal MDMA (éxtasis) puede aumentar los sentimientos amorosos, empáticos y de conexión a otros estimulando la actividad de la oxitocina mediante la activación de receptores 5-HT1A de serotonina, si los estudios iniciales en animales son extrapolables a humanos.[24]

Formas farmacológicas

La oxitocina se comercializa como medicamento. La oxitocina se destruye en el tracto gastrointestinal, y por tanto debe administrarse en forma de inyección o como un spray nasal. Tiene una vida media típica de tres minutos en sangre. Administrada de forma intravenosa no puede entrar al cerebro en cantidades significativas debido a que no puede cruzar la barrera hematoencefálica. No hay evidencia de una entrada significativa de oxitocina al sistema nervioso central cuando se administra como spray nasal. Los sprays nasales de oxitocina se han usado para estimular la lactancia, pero la eficiencia de esta aplicación es dudosa.[25]

Se usan análogos de la oxitocina inyectados para inducir y favorecer el parto en caso de partos detenidos. Ha reemplazado generalmente a la ergotamina como el principal agente para incrementar el tono uterino en la hemorragia postparto. La oxitocina se usa también en medicina veterinaria para facilitar el parto y ayuda al descenso de la leche. El agente tocolítico atosiban actúa como antagonista de los receptores de oxitocina; esta droga está registrada en muchos países para suprimir los partos prematuros entre las semanas 24 y 33 de la gestación. Tiene menos efectos secundarios que otras drogas usadas previamente con este objetivo (ritodrina, salbutamol y terbutalina).

Se ha sugerido que la capacidad para inducir la confianza de la oxitocina podría ayudar a quienes sufren de ansiedades sociales, aunque algunos han notado el potencial para su abuso con trucos de confianza [cita requerida].

Reacciones adversas potenciales

La oxitocina es relativamente segura usada a las dosis recomendadas. Posibles efectos secundarios incluyen:[cita requerida]

  • Genitourinario: problemas de flujo sanguíneo uterino, hematoma pélvico, contracciones uterinas tetánicas, ruptura uterina, hemorragia postparto.
  • La administración intravenosa directa sin supervisión profesional de la oxitocina está asociada a hipertonía uterina, rotura uterina, retención placentaria.

Evolución

Virtualmente todos los vertebrados tienen una hormona nonapeptídica similar a la oxitocina que facilitan las funciones reproductivas y una hormona nonapeptídica similar a la vasopresina involucrada en la regulación hídrica. Los dos genes se encuentran siempre uno cercano al otro (separados por menos de 15.000 pares de bases) en el mismo cromosoma y se transcriben en direcciones opuestas. Se piensa que ambos genes resultaron de un evento de duplicación génica; el gen ancestral se estima que tiene unos 500 millones de años y se encuentra en ciclóstomos (miembros modernos de los Agnatha).[12]

Historia del descubrimiento de la oxitocina

En 1973 se descubrió que la oxitocina era un péptido corto que contenía 9 residuos de aminoácidos, con un puente disulfuro entre dos mitades de cistina en posición 1 y 6. Por la síntesis de esta hormona Du Vigneaud recibió en 1955 el premio Nobel y desde entonces se cuenta en obstetricia con oxitocina sintética altamente purificada.

Referencias

  1. ↑ Kosfeld M et al. 2005. Oxytocin increases trust in humans. Nature 435:673-676. PDF PMID 15931222
  2. ↑ a b Zak, P.J. Stanton, A.A., Ahmadi, A. 2007. Oxytocin increases generosity in humans. PLoS ONE 2(11): e1128. [1]
  3. ↑ Angela A. Stanton 2007. Neural Substrates of Decision-Making in Economic Games. Scientific Journals International 1(1):1-64. [2]
  4. ↑ a b Takayanagi Y et al. (2005) Pervasive social deficits, but normal parturition, in oxytocin receptor-deficient mice. Proc Natl Acad Sci USA 102:16096-101 PMID 16249339
  5. ↑ a b Carmichael MS, Humbert R, Dixen J, Palmisano G, Greenleaf W, Davidson JM (1987). "Plasma oxytocin increases in the human sexual response," J Clin Endocrinol Metab 64:27-31 PMID 3782434
  6. ↑ Carmichael MS, Warburton VL, Dixen J & Davidson JM (1994). "Relationship among cardiovascular, muscular, and oxytocin responses during human sexual activity," Archives of Sexual Behavior 23 59–79.
  7. ↑ Murphy ME, Seckl JR, Burton S, Checkley SA & Lightman SL (1987). "Changes in oxytocin and vasopressin secretion during sexual activity in men," Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 65:738–741.
  8. ↑ Kruger THC, Haake P, Chereath D, Knapp W, Janssen OE, Exton MS, Schedlowski M & Hartmann U (2003). "Specificity of the neuroendocrine response to orgasm during sexual arousal in men," Journal of Endocrinology 177:57–64
  9. ↑ Paquin J et al.(2002) Oxytocin induces differentiation of P19 embryonic stem cells to cardiomyocytes. Proc Natl Acad Sci USA 99:9550-5 PMID 12093924
  10. ↑ Jankowski et al. (2004) Oxytocin in cardiac ontogeny. Proc Natl Acad Sci USA 101:13074-9 online PMID 15316117
  11. ↑ Walenty Hartwig - Practical Endocrinology, ISBN 83-200-1415-8
  12. ↑ a b c Gimpl G, Fahrenholz F. (2001) The oxytocin receptor system: structure, function, and regulation. Physiological Reviews 81: full text PMID 11274341
  13. ↑ Vacek M, High on Fidelity. What can voles teach us about monogamy?
  14. ↑ Modahl C, Green L, Fein D et al. (1998). «Plasma oxytocin levels in autistic children». Biol Psychiatry 43 (4):  pp. 270–7. doi:0.1016/S0006-3223(97)00439-3. PMID 9513736. 
  15. ↑ Hollander E, Novotny S, Hanratty M et al. (2003). «Oxytocin infusion reduces repetitive behaviors in adults with autistic and Asperger's disorders». Neuropsychopharmacology 28 (1):  pp. 193–8. doi:10.1038/sj.npp.1300021. PMID 12496956. http://www.nature.com/npp/journal/v28/n1/full/1300021a.html. 
  16. ↑ Hollander E, Bartz J, Chaplin W et al. (2007). «Oxytocin increases retention of social cognition in autism». Biol Psychiatry 61 (4):  pp. 498–503. doi:10.1016/j.biopsych.2006.05.030. PMID 16904652. 
  17. ↑ Kendrick KM, The Neurobiology of Social Bonds
  18. ↑ [Keverne EB, Kendrick KM, Maternal-behavior in sheep and its neuroendocrine regulation , Acta Paediatrica, 1994;83, p.47-56 Suppl. 397]
  19. ↑ [Leslie J. Seltzer, Toni E. Ziegler & Seth D. Pollak ; Social vocalizations can release oxytocin in humans ; Biological Research Journal of the Royal Society: Proceedings of the Royal Society
    1. [3]
  • ↑ Kosfeld M et al. (2005) Oxytocin increases trust in humans. Nature 435:673-676. PDF PMID 15931222
  • ↑ Kirsch P et al. (2005) Oxytocin modulates neural circuitry for social cognition and fear in humans. J Neurosci 25:11489-93 PMID 16339042
  • ↑ Kovacs GL, Sarnyai Z, Szabo G. (1998) Oxytocin and addiction: a review. Psychoneuroendocrinology 23:945-62 PMID 9924746
  • ↑ Tyzio R et al.(2006) Maternal Oxytocin Triggers a Transient Inhibitory Switch in GABA Signaling in the Fetal Brain During Delivery. Science 314: 1788-1792 PMID 17170309
  • ↑ Thompson MR, Callaghan PD, Hunt GE, Cornish JL, McGregor IS. A role for oxytocin and 5-HT(1A) receptors in the prosocial effects of 3,4 methylenedioxymethamphetamine ("ecstasy"). Neuroscience. 146:509-14, 2007. PMID 17383105
  • ↑ Fewtrell MS, Loh KL, Blake A, Ridout DA, Hawdon J. Randomised, double blind trial of oxytocin nasal spray in mothers expressing breast milk for preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2006 May;91(3):F169-74. PMID 16223754

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