Metformina

Metformina
Metformina
Nombre (IUPAC) sistemático
N,N-dimetilimidodicarbonimidicil Diamida
Identificadores
Número CAS 657-24-9
Código ATC A10BA02
PubChem 4091
DrugBank APRD01099
Datos químicos
Fórmula C4H11N5 
Peso mol. 129.164 gr/mol
165.63 gr/mol (hidrocloruro)
Datos físicos
Densidad 1,41 g/cm³
Punto de ebullición 97 °C (207 °F)
Solubilidad en agua 0,285 mg/mL (20 °C)
Farmacocinética
Biodisponibilidad 50 a 60% en ayunas
Unión proteica 50 - 80%, principalmente albúmina
Metabolismo Ninguna
Vida media 6.2 horas
Excreción Excreción renal activa
Datos clínicos
Cat. embarazo C (AU) B (USA)
Estado legal POM (UK) ℞-only (USA)
Vías de adm. Oral

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La metformina, o el preparado comercial clorhidrato de metformina, es un medicamento antidiabético de aplicación oral del tipo biguánido.[1] Se lo utiliza comúnmente en el tratamiento y la prevención de la diabetes mellitus tipo 2, también conocida como diabetes no insulinodependiente, particularmente en pacientes con sobrepeso, así como en niños[2] y personas que presentan una función renal normal. Se indica por sí sola como adyuvante del ejercicio físico y la dieta en pacientes cuya hiperglicemia no puede ser controlada solo con modificaciones en la dieta.[1]

La metformina es tan efectiva reduciendo los niveles elevados de glucosa en sangre como las sulfonilureas, las tiazolidinedionas y la insulina.[3] A diferencia de muchos otros antidiabéticos, por si sola, la metformina no produce hipoglucemia. La metformina también reduce los niveles de LDL y triglicéridos circulantes en la sangre y puede ayudar a perder peso.[4] Para el año 2009, la metformina era uno de dos antiglicemiantes orales que pertenecen a la lista modelo de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud, junto con la glibenclamida,[5] y es el único medicamento conocido capaz de prevenir las enfermedades cardiovasculares asociadas a la diabetes.[6]

No se recomienda sobrepasar los 2,0 g de metformina al día. Para evitar al máximo las reacciones adversas se indica la metformina a dosis bajas y consumirla durante las comidas. Algunos preparados comerciales combinan la metformina con clorpropamida o nateglinida.

Contenido

Historia

Los antidiabéticos tipo biguanida, incluyendo la fenformina y buformina, ya retiradas del mercado, tienen su origen histórico en una planta (Galega officinalis) conocida desde hace siglos en la medicina popular por su capacidad de reducir los efectos de la diabetes.[7] En 1918 se redescubrió la utilidad de la planta como tratamiento hipoglucemiante, identificándose tres derivados de la guanidina: monoguanidinas (galegina), diguanidinas (sintalina) y biguanidas, formadas por la unión de dos moléculas de guanidina y la eliminación de un radical amino.[8] La metformina fue descrita en la literatura científica por Emil Werner y James Bell en 1922, como un metabolito que aparece en la síntesis de N, N - dimetilguanidina.[9] [10] En 1929 Slotta y Tschesche[11] descubrieron su acción de disminución de los niveles de glucosa en sangre de conejos, señalando que era el más potente de los análogos de la biguanida hasta entonces estudiado. Como ocurrió con otros análogos de la biguanida, los resultados de Slotta y Tschesche pasaron al olvido, eclipsados fundamentalmente por la insulina.[12]

Con el tiempo, el interés en la metformina reapareció al final de la década de 1940. Luego, en 1950 se demostró que la metformina, a diferencia de otros compuestos similares, no causaba una disminución en la presión arterial y la frecuencia cardíaca en los animales de experimentación.[13] Ese mismo año, un prominente médico filipino, Eusebio Y. Garcia,[14] utilizó la metformina, que llamó «fluamina», para tratar la gripe y señaló que el medicamento lograba bajar los niveles de azúcar en sangre hasta límites fisiológicos en los pacientes tratados y sin toxicidad. García también le atribuyó a la metformina acciones bacteriostáticas, antivirales, antipalúdicas, antipiréticas y analgésicas.[15]

Mientras entrenaba en el Hospital de la Pitié-Salpêtrière, el diabetólogo francés Jean Sterne, estudió las propiedades antihiperglucémicas de la galegina, un alcaloide aislado de la misma planta Galega officinalis, estructuralmente relacionada con la metformina, y que había sido usado como antidiabético previo a la aparición de las sintalinas.[8] Posteriormente, mientras trabajaba en los laboratorios Aron en París, Sterne encontró motivación en el informe de García y trabajó en base a las bondades de la metformina sobre el azúcar en la sangre. Sterne fue el primero en usar la metformina en seres humanos como terapia para el tratamiento de la diabetes y acuñó el nombre de «glucofago» (comedor de glucosa) con el que nombró al fármaco y finalmente publicó sus resultados en 1957.

Fue solo con la retirada de otras biguanidas en la década de 1970 que se difundió un amplio interés en la metformina. La metformina fue aprobada en Canadá en 1972, pero no recibió la aprobación por las autoridades pertinentes en los Estados Unidos sino hasta 1995. Recientemente se ha estudiado el uso de la metformina en pacientes con diabetes mellitus tipo 1,[16] así como los beneficios sobre la salud de personas sin diabetes.[17]

Mecanismo de acción

La metformina es un antihiperglicemiante pero no actúa como hipoglicemiante por lo que no produce hipoglucemia.[18] El mecanismo exacto por el cual la metformina actúa en el tratamiento de la diabetes es incierto, a pesar de sus beneficios terapéuticos ampliamente conocidos. La metformina no afecta la secreción del páncreas, sin embargo, no es activa en ausencia de la insulina.[18] Parece ser que actúa principalmente reduciendo la gluconeogénesis y la glucogenolisis hepática, pero también reduce la absorción de glucosa por parte del tracto gastrointestinal a la vez que incrementa la sensibilidad a la insulina por medio del aumento en la utilización de la glucosa por parte de tejidos periféricos,[18] al aumentar la actividad IP3 quinasa del receptor de insulina.[19] El paciente diabético promedio con diabetes tipo 2 tiene un ritmo de gluconeogénesis tres veces mayor a lo normal, y aparentemente la metformina reduce ésta situación en más de un tercio.[20] La metformina no es metabolizada, sino que se excreta en la orina con un tiempo medio de eliminación de 6,2 horas.

El consumo de este medicamento por parte de las mujeres que sufren trastornos ovulatorios, provoca una pérdida de peso, así como una mejora tanto en la ovulación como en la fertilidad, una disminución en la tasa de abortos y de diabetes gestacional.[21] En estas pacientes, la administración de metformina reduce los niveles de la hormona luteinizante, así como su liberación aguda inducida por agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH),[19] probablemente por disminución de la actividad del citocromo P450C17 ovárica y adrenal.

La metformina también mejora el perfil de dislipidemia característico de la mayoría de pacientes diabéticos, reduciendo los valores de triglicéridos, así como el VLDL y LDL y, en ocasiones, ha aumentado la concentración de HDL.[18]

Efecto sobre el hígado

La metformina mejora la hiperglicemia sobre todo a través de la inhibición de la producción hepática de glucosa, es decir, la gluconeogénesis hepática.[3] La metformina activa la proteína cinasa dependiente de AMP (AMPK, por sus siglas en inglés), una enzima hepática que desempeña un papel importante en la señalización de la vía de la insulina, el manejo energético del cuerpo entero y el metabolismo de la glucosa y las grasas.[22] La activación de la AMPK es necesaria para el efecto inhibitorio de la metformina sobre la producción de glucosa por las células hepáticas.[23] Una investigación publicada en 2008 dilucidó con más claridad el mecanismo de acción de la metformina, demostrando que la activación de AMPK es necesaria para un aumento en la expresión del factor de transcripción «SHP», que a su vez inhibe la expresión de los genes gluconeogénicos hepáticos PEPCK y GLC-6-Pase.[24] La metformina se utiliza frecuentemente en investigaciones como agonista de la AMPK. El mecanismo por el cual las biguanidas incrementan la actividad de AMPK sigue siendo incierto, sin embargo, las investigaciones sugieren que la metformina aumenta la cantidad de adenosín monofosfato (AMP) citosólico, en oposición a variaciones en el AMP total o de la relación AMP total/ATP.[25]

Farmacocinética

La metformina es un fármaco antihiperglicemiante útil en el manejo de la diabetes mellitus tipo 2. La metformina se administra por vía oral donde su absorción es lenta e incompleta y ocurre principalmente en el intestino delgado.[26] Después de su absorción gastrointestinal, se distribuye rápidamente a los tejidos corporales periféricos (300–1000 L después de una sola dosis oral) debido a que prácticamente no se une a las proteínas plasmáticas.[18] El estado estacionario suele alcanzarse al cabo de uno o dos días.[27] Tiene una biodisponibilidad del 50 al 60% y la concentración máxima en el plasma sanguíneo (Cmax) se observa entre 2 y 4 horas después de su administración.[26] [27] [28] No es metabolizada en el hígado o el tracto gastrointestinal, por lo que se excreta inalterada a través del riñón (el 90% en aproximadamente 12 horas), con una vida media de eliminación que fluctúa entre 1,5 y 4,5 horas por lo que debe administrarse 2 a 3 veces al día.[18]

La síntesis química de la metformina, descrita originalmente en 1922 y reproducida posteriormente en varios estudios y publicaciones, consta de la reacción de clorhidrato de dimetilamina con la 2-cianoguanidina (diciandiamida) y calor.[29]

Metformin synthesis.svg

De acuerdo con el procedimiento descrito en la patente de 1975,[30] así como la Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia,[31] se disuelven cantidades equimolares de dimetilamina con 2-cianoguanidina en tolueno, enfriándolo con el fin de producir una solución concentrada a lo cual se le añade una cantidad equimolar de cloruro de hidrógeno. La mezcla comienza a hervir por sí sola, lo cual, después de enfriarse, precipita hidrocloruro de metformina con un rendimiento de 96%.

Indicaciones clínicas

La metformina mejora el control de pacientes obesos con hiperglicemia y disminuye el riesgo de complicaciones cardiovasculares en estos individuos.[32]

La metformina ha sido prescrita fundamentalmente en pacientes cuya hiperglicemia se debe a la ineficaz acción de la insulina, es decir, el síndrome de resistencia a la insulina acompañado o no de obesidad.[33] Dado que la metformina no actúa sobre la insulina y evita el aumento de peso ni provoca hipoglucemia, ofrece evidentes ventajas sobre la insulina y las sulfonilureas en el tratamiento de la hiperglicemia en este grupo de pacientes.[34] Se ha documentado la hipoglicemia durante la administración de metfromina durante el ejercicio intenso, pero es una eventualidad extremadamente rara.[35] Ocasionalmente se ha notado una leve disminución del peso en pacientes que toman metformina,[36] así como de los niveles de triglicéridos y colesterol LDL[37] y contribuye a la adherencia a una dieta hipocalórica reduciendo el deseo anormal de comer alimentos cuando no se tiene necesidad.[38]

El grupo de estudio UKPDS (del inglés, United Kingdom Prospective Diabetes Study) con pacientes con sobrepeso y diabetes,[39] informó de que la terapia con metformina disminuye el riesgo de trastornos macrovasculares y microvasculares,[40] en contraste con los otros grupos de fármacos, que sólo modifican la morbilidad microvascular,[33] siendo el único medicamento antidiabético que se ha demostrado que ofrece protección contra las complicaciones cardiovasculares de la diabetes.[41] La metformina también se indica para su uso en combinación con insulina o secretagogos tiazolidindionas en diabéticos tipo 2 en los que monoterapia oral resulta insuficiente.[42] La metformina es útil en la prevención de la diabetes tipo 2, el «Programa de Prevención de Diabetes» llegó a la conclusión de que la metformina es eficaz en la prevención del debut de la diabetes tipo 2 en pacientes de mediana edad, los individuos obesos con intolerancia a la glucosa e hiperglucemia en ayunas. Curiosamente, la metformina no previene la diabetes en pacientes prediabéticos de mayor edad y en buenas condiciones físicas.[33]

La metformina se está utilizando cada vez más en pacientes con el síndrome de ovario poliquístico (SOP),[43] la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA)[44] y la pubertad precoz,[45] tres enfermedades que presentan resistencia a la insulina. Sin embargo, estas indicaciones se consideran aún en etapa experimental. Aunque la metformina no tiene licencia para su uso en pacientes con SOP, el Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica del Reino Unido recomienda que las mujeres con SOP y un índice de masa corporal superior a 25 reciban la terapia con metformina, cuando otras terapias no ha producido resultados favorables.[46] El beneficio de metformina en EHNA no ha sido ampliamente estudiado y puede que sea sólo un efecto temporal.[47] La metformina puede reducir la ganancia de peso en pacientes que toman antipsicóticos atípicos.[48]

Efectos secundarios

Radiografía de tórax que muestra una silueta cardíaca aumentada de tamaño en una paciente de 28 años con insuficiencia cardíaca, una de las contraindicaciones de la metformina, junto con la insuficiencia renal.[40]

Aunque se trata de un medicamento seguro y probado que rara vez se asocia a efectos secundarios graves,[2] al uso de la metformina se le conocen varios posibles efectos secundarios nocivos.

Gastrointestinales

La metformina puede provocar problemas gastrointestinales, tales como diarrea, náuseas, dolor estomacal, anorexia y vómitos;[18] la ingesta de la metformina junto con la comida posiblemente reduce tales problemas. Un porcentaje pequeño de personas experimentan una alteración del sentido del gusto que toma la forma de un molesto sabor metálico. De todos los medicamentos antidiabéticos, la metformina es la que ha reportado el mayor número de molestias gastrointestinales.[37] En un ensayo clínico de 286 sujetos, 53,2% de los 141 que recibieron metformina de liberación inmediata (en contraste con el placebo) reportaron diarrea, frente al 11,7% para el placebo, y el 25,5% informó de náuseas / vómitos, frente al 8,3% para los de placebo.[49]

Algunas de las molestias gastrointestinales pueden resultar graves para los pacientes, especialmente cuando se inicia la administración de la metformina, o cuando se aumenta la dosis. El malestar puede ser evitado en un principio por dosis bajas (1 a 1,7 gramos al día) y aumentar la dosis gradualmente. Las molestias gastrointestinales, después de un uso constante y prolongado de la metformina, resultan mucho menos frecuentes.

El uso a largo plazo de metformina se ha asociado con un aumento de los niveles de homocisteína[50] y a malabsorción de vitamina B12,[51] [52] especialmente en personas con un aporte bajo de calcio.[40] Las dosis más altas y un uso prolongado se asocia con aumento de la incidencia de la deficiencia de vitamina B12, y algunos investigadores recomiendan el cribado o estrategias de prevención de esa deficiencia nutricional.[53]

Acidosis láctica

Otro posible efecto secundario, más raro pero más grave, es la acidosis láctica, identificable por una sensación de debilidad y malestar general asociada con la acumulación excesiva de ácido láctico en la sangre.[54] El riesgo de una acidosis láctica no se aumenta con la administración de metformina en personas que no tenga factores de riesgo conocidos, tales como la insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca o insuficiencia hepática.[55]

Se cree que la razón de la acidosis láctica sea un aumento en la respiración anaeróbica intestinal, normalmente, el hígado podría convertir esta acumulación de lactato en glucosa a través de la gluconeogénesis, pero es esta misma vía que la metformina inhibe.[3] Cualquier condición que puede precipitar la acidosis láctica contraindica el uso de metformina.

Todo paciente en tratamiento con metformina deberá suspender el medicamento al menos 48 horas antes de someterse a una operación quirúrgica.[54] El fármaco debe ser completamente depurado después de suspender la metformina a las 48 horas que preceden la cirugía. Esta es una medida profiláctica, en un esfuerzo por reducir el riesgo de acidosis láctica que puede ser secundaria a las complicaciones de procedimientos quirúrgicos, tales como hipotensión, infarto de miocardio, o shock séptico.[56]

Contraindicaciones

La metformina está contraindicada en las personas con cualquier condición de que podría aumentar el riesgo de acidosis láctica, incluyendo trastornos renales con niveles de creatinina de más de 1.5 mg/dl en hombres y 1.4 mg/dl en mujeres[40] [57] [58] (aunque este es un límite arbitrario), enfermedad pulmonar y enfermedad hepática. La insuficiencia cardíaca ha sido considerada una contraindicación para el uso de metformina,[57] aunque una revisión sistemática en 2007 mostró que la metformina es el único medicamento antidiabético oral que no se asocia con daño en personas con insuficiencia cardíaca.[59] La limitación en ancianos mayores de 75 años se fundamenta en la función renal, que se espera tenga una tasa de filtrado glomerular mayor de 60 ml/min.[40]

Se recomienda que la metformina sea suspendida temporalmente antes de cualquier estudio radiográfico de contraste yodados (como en el caso de la TAC o angiografía con contraste), como colorante de contraste que afectará de manera temporal la función renal, causando de forma indirecta una acidosis láctica por retención de metformina en el cuerpo. Se recomienda que la metformina se reanude después de dos días, suponiendo que la función renal sea normal.[60] [61] En pacientes con insuficiencia renal aguda la metformina se acumula y aparece una acidosis láctica que puede ser fatal.[57]

La metformina no está contraindicada en pacientes durante la lactancia materna.[62] No se ha notado un aumento en deformidades congénitas en pacientes que tomaron metformina durante el primer trimestre del embarazo.[62]

Sobredosis

Una revisión en los Estados Unidos durante 5 años acerca de sobredosis intencionales o accidentales con metformina reportada por centros de control de envenenamientos concluyó que los efectos adversos severos en estos casos no eran frecuentes, aunque los individuos ancianos parecían tener un riesgo mayor, así como pacientes con enfermedades subyacentes graves.[63] Aunque la incidencia de casos graves suele ser menor al 1% entre los pacientes con sobredosis, la mortalidad en esos casos graves puede llegar al 50%.[57] Se ha reportado en la literatura sobredosis intencionales con hasta 63 g de metformina.[64] Las sobredosis accidentales suelen estar relacionados con la administración del fármaco en pacientes con insuficiencia renal. La peor complicación que atenta contra la vida en estos casos de sobredosis es la acidosis láctica, caracteriza por una elevada concentración de lactato sanguíneo (> 45 mg/dl o 5 mmol/l).[57]

Los principales síntomas de sobredosis son, entre otros: cansancio extremo, debilidad, vómitos y malestar o dolor estomacal, pérdida del apetito, respiración profunda y agitada, falta de aliento, mareos, frecuencia cardiaca anormalmente rápida o lenta, dolor muscular y sensación de frío.[54] El tratamiento de una sobredosis con metformina suele ser basado en medidas generales, aunque puede incluirse la administración de bicarbonato para mejorar la acidosis, así como hemodiálisis estándar o hemofiltración continua con el fin de rápidamente remover el exceso de metformina y corregir la acidosis.[65] [66]

Combinación con otros fármacos

Las semillas de Aristolochia clematitis contienen compuestos que causan nefropatía,[67] por lo que no se debe combinar la metformina con pastillas para adelgazar que contengan Arisolochia.

La metformina se puede combinar con rosiglitazona y gliburida cuando el fármaco junto a la dieta y ejercicio no proporcionen un control glucémico adecuado.[54] La combinación con rosiglitazona en los Estados Unidos por la fábrica de GlaxoSmithKline fue suspendida por aproximadamente un año por violación de buenas prácticas de manufactura.[68] La indicación de ambas drogas continúa siendo recetada en forma combinada o en tomas separadas.

Terapia combinada

La metformina ha sido usada eficazmente en combinación con otros medicamentos, incluyendo la insulina, las sulfonilureas y las tiazolidinedionas. Por ejemplo, en los Estados Unidos, la metformina también está disponible en combinación con pioglitazona, la sulfonilurea glipizida, con la glibenclamida, con la sitagliptina, una inhibidora de la dipeptidil peptidasa-4, y con la repaglinida, una meglitinida. Las formulaciones genéricas disponibles incluyen la combinación metformina/glipizida y metformina/glibenclamida. Una formulación genérica de metformina/rosiglitazona ha recibido aprobación tentativa por la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) estadounidense, y se espera que lleguen al mercado a principios de 2012.[69]

La importancia de la terapia combinada es que, a medida que progresa la diabetes mellitus tipo 2, resulta difícil mantener los niveles normales de glucosa en sangre con un solo fármaco, es decir, con la «monoterapia».[70] A medida que progresa la diabetes tipo 2 y el tratamiento con sulfonilureas pierde potencia, el control de la glicemia mejora significativamente con el añadir metformina a la terapia, reflejándose.

Una de las combinaciones más empleadas en la actualidad como pautas antidiabéticas es la metformina con una sulfonilurea, tanto en pacientes con o sin sobrepeso y con mal control metabólico. Se suele indicar dosis de metformina de 850 mg diarios divididos en dos dosis con dosis variables de la sulfonilurea, por lo general se llega a la dosis máxima.[70]

La metformina combinada con glinidas suele mejorar los niveles de la hemoglobina glicosilada en alrededor de 1%. Esta combinación es indicada para casos en que predominan niveles elevados de glucosa en sangre después de la comida en pacientes que han estado en monoterapia con glinida o metformina sola. Se puede administrar en pacientes con o sin sobrepeso.

La metformina y pioglitazona se usa en pacientes obesos mal controlados con monoterapia porque el efecto aditivo de los dos medicamentos tiene especial efecto en sujetos con predominio de resistencia a la insulina, como ocurre en pacientes con sobrepeso y obesos.

Interacciones

La glucosamina puede hacer descender la efectividad de la metformina y otros fármacos empleados en el tratamiento de la diabetes.[71] La hierba china para adelgazar llamada Aristolochia suele ser nefrotóxico y a menudo se encuentra contaminado con fármacos hipoglucemiantes, incluyendo la misma metformina o el análogo fenformina, por lo tanto la combinación con hipoglucemiantes no es recomendada.[72] Se ha notado un aumento en la tasa de mortalidad relacionada con la diabetes en pacientes que toman metformina con sulfonilureas en contraposición con los que tomaron la metformina aisladamente.[32]

Se debe consultar con un especialista calificado si se va a tomar la metformina en combinación con ciertos medicamentos como los antibióticos de la familia de aminoglucósidos, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina para el tratamiento de la hipertensión arterial, antiinflamatorios no esteroideos, incluyendo el ibuprofeno, diuréticos, medicamentos de quimioterapia contra el cáncer o medicamentos para tratar el virus de la inmunodeficiencia humana.[54]

El antagonista de los receptores H2 cimetidina causa un incremento en la concentración plasmática de metformina, mediante la reducción de la depuración de la metformina por los riñones.[73] Tanto la metformina como la cimetidina se eliminan del cuerpo por secreción tubular, y ambos, en particular la forma catiónica (carga positiva) de la cimetidina, pueden competir por el mismo mecanismo de transporte tubular.[74] Un pequeño estudio doble ciego aleatorio, encontró que el antibiótico cefalexina también aumenta las concentraciones de metformina por un mecanismo similar.[75] Teóricamente, otros medicamentos de naturaleza catiónica pueden producir el mismo efecto.[74]

Presentación

La metformina viene en presentaciones de 500, 850 y 1.000 mg y se administra a una dosis de 500 mg hasta un máximo de 2,55 g diarios, con la menor dosis inicial recomendada. Una terapia típica sería comenzar con un único comprimido de 500 mg dada con el desayuno por varios días. Si se tolera sin molestias gastrointestinales y la hiperglicemia persiste, se suele añadir un segundo comprimido de 500 mg con la comida de la cena. Si resulta necesaria aumentar la dosis después de 1 semana, se pueden agregar otros 500 mg a ser tomada al mediodía,[76] o bien se puede indicar el comprimido con la concentración de 850 mg dos veces al día o incluso tres veces al día (la dosis máxima recomendada) de ser necesario. La dosis debe ser siempre dividida, ya que la ingestión de más de 1.000 mg en cualquier momento por lo general provoca importantes efectos secundarios gastrointestinales.

La metformina se puede encontrar en el mercado mundial tanto como diferentes formulaciones genéricas, como en distribución bajo los nombres farmacéuticos: Glafornil®, Efficib o Janumet y en otros países:

  • Argentina: Diabesil AP
  • Bolivia: Metiogen
  • Chile: Glafornil, Glucophage, Oximet, Hipoglucin
  • Colombia: Dimefor, Biguax, Diglufor
  • España: Diabex, Diaformin, Fortamet, Glucophage, Glumetza, Meglucon, Riomet, Dianben
  • Estados Unidos: Glucophage, Glucophage XR, Glumetza, Fortamet, Riomet
  • México: Fortamet, Glucophage, Riomet, Dimefor
  • Venezuela: Glucofage, Glafornil, Glucaminol, Diaformina

Véase también

Referencias

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