Enfermedad de Alzheimer

Enfermedad de Alzheimer
Para el neurólogo que dio nombre a la enfermedad, véase Alois Alzheimer.
Enfermedad de Alzheimer
Cerebro corte frontal Alzheimer.jpg
Comparación entre un cerebro normal y un cerebro afectado de Alzheimer.
Clasificación y recursos externos
CIE-10 G30, F00
CIE-9 331.0, 290.1
OMIM 104300
DiseasesDB 490
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eMedicine neuro/13 
MeSH D000544
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La enfermedad de Alzheimer (EA), también denominada mal de Alzheimer, o demencia senil de tipo Alzheimer (DSTA) o simplemente alzhéimer[1] es una enfermedad neurodegenerativa, que se manifiesta como deterioro cognitivo y trastornos conductuales. Se caracteriza en su forma típica por una pérdida progresiva de la memoria y de otras capacidades mentales, a medida que las células nerviosas (neuronas) mueren y diferentes zonas del cerebro se atrofian. La enfermedad suele tener una duración media aproximada después del diagnóstico de 10 años,[2] aunque esto puede variar en proporción directa con la severidad de la enfermedad al momento del diagnóstico.

La EA es la forma más común de demencia, es incurable y terminal, que aparece con mayor frecuencia en personas mayores de 65 años de edad.[3] Los síntomas de la enfermedad como una entidad nosológica definida fue identificada por Emil Kraepelin,[4] mientras que la neuropatología característica fue observada por primera vez por Alois Alzheimer en 1906.[5] [6] [7] Así pues, el descubrimiento de la enfermedad fue obra de ambos psiquiatras, que trabajaban en el mismo laboratorio. Sin embargo, dada la gran importancia que Kraepelin daba a encontrar la base neuropatológica de los desórdenes psiquiátricos, decidió nombrar la enfermedad alzheimer en honor a su compañero.

Por lo general, el síntoma inicial es la inhabilidad de adquirir nuevas memorias, pero suele confundirse con actitudes relacionadas con la vejez o al estrés.[8] Ante la sospecha de EA, el diagnóstico se realiza con evaluaciones de conducta y cognitivas, así como neuroimágenes, de estar disponibles.[9] A medida que progresa la enfermedad, aparecen confusión mental, irritabilidad y agresión, cambios del humor, trastornos del lenguaje, pérdida de la memoria de largo plazo y una predisposición a aislarse a medida que los sentidos del paciente declinan.[8] [10] Gradualmente se pierden las funciones biológicas que finalmente conllevan a la muerte.[11] El pronóstico para cada individuo es difícil de determinar. El promedio general es de 7 años,[12] menos del 3% de los pacientes viven por más de 14 años después del diagnóstico.[13]

La causa de la EA permanece desconocida. Las investigaciones suelen asociar la enfermedad a la aparición de placas seniles y ovillos neurofibrilares.[14] Los tratamientos actuales ofrecen moderados beneficios sintomáticos, pero no hay tratamiento que retarde o detenga el progreso de la enfermedad.[15] Para la prevención de la EA, se han sugerido un número variado de hábitos conductuales, pero no hay evidencias publicadas que destaquen los beneficios de esas recomendaciones, incluyendo estimulación mental y dieta balanceada.[16] El papel que juega el cuidador del sujeto con EA es fundamental,[17] aun cuando las presiones y demanda física de esos cuidados pueden llegar a ser una gran carga personal.[18] [19] [20]

El día internacional del Alzheimer se celebra el 21 de septiembre, fecha elegida por la OMS y la Federación internacional de Alzheimer, en la cual se celebran en diversos países actividades para concienciar y ayudar a prevenir la enfermedad.

Contenido

Historia

Los antiguos filósofos y médicos griegos y romanos asociaron a la vejez con la demencia.[7] No fue hasta 1901 que el psiquiatra alemán Alois Alzheimer identificó el primer caso de lo que se conoce hoy como enfermedad de Alzheimer, en una mujer de cincuenta años de edad, a quien llamó «Auguste D». El investigador hizo seguimiento de su paciente hasta su muerte en 1906, momento en que por primera vez reportó el caso públicamente.[21] Durante los siguientes cinco años, la literatura médica reportó al menos once casos similares, algunos de ellos utilizando ya el término enfermedad de Alzheimer.[7] La enfermedad fue categorizada por primera vez por Emil Kraepelin después de la supresión de algunos elementos clínicos concomitantes como delirios y alucinaciones, así como características histológicas irrelevantes para la enfermedad como los cambios arterioscleróticos, los cuales figuraban en el informe original sobre Auguste D.[22] En la octava edición de su libro de texto de Psiquiatría, publicado en 1910, incluyó a la enfermedad de Alzheimer, denominada también por Kraepelin demencia presenil, como un subtipo de demencia senil.[23]

Durante la mayor parte del siglo XX, el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer era reservada para las personas entre las edades de 45 y 65 años con síntomas de demencia. La terminología ha cambiado desde 1977 cuando, en una conferencia sobre la EA, se llegó a la conclusión de que las manifestaciones clínicas y patológicas de la demencia presenil y senil eran casi idénticas, aunque los autores también agregaron que ello no descarta la posibilidad que tuviesen causas diferentes.[24] Esto, a la larga, conllevó a que se haga el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer independientemente de la edad.[25] El término demencia senil del tipo Alzheimer fue empleado durante un tiempo para describir al trastorno en aquellos mayores de 65 años, mientras que la enfermedad clásica de Alzheimer se reservaba para los de edades menores. Finalmente, el término enfermedad de Alzheimer fue aprobado oficialmente en la nomenclatura médica para describir a individuos de todas las edades con un patrón de síntomas característica, curso de la enfermedad, y neuropatología comunes.[26]

Epidemiología

Tasas de incidencia de la EA
después de los 65 años de edad[27]
Edad Incidencia
(nuevos casos)
por cada mil
personas-edad
65–69  3
70–74  6
75–79  9
80–84 23
85–89 40
90–   69

La incidencia en estudios de cohortes, muestra tasas entre 10 y 15 nuevos casos cada mil personas al año para la aparición de cualquier forma de demencia y entre 5 - 8 para la aparición de la enfermedad de Alzheimer.[27] [28] Es decir, la mitad de todos los casos nuevos de demencia cada año son pacientes con la EA. También hay diferencias de incidencia dependiendo del sexo, ya que se aprecia un riesgo mayor de padecer la enfermedad en las mujeres, en particular entre la población mayor de 85 años.[28] [29]

La prevalencia es el porcentaje de una población dada con una enfermedad. La edad avanzada es el principal factor de riesgo para sufrir la enfermedad de Alzheimer: mayor frecuencia a mayor edad. En los Estados Unidos, la prevalencia de la EA fue de un 1,6% en el año 2000, tanto en la población general como en la comprendida entre los 65 y 74 años. Se apreció un aumento del 19% en el grupo de los 75 a los 84 años y del 42% en el mayor de 84 años de edad;[30] sin embargo, las tasas de prevalencia en las regiones menos desarrolladas del mundo son inferiores.[31] La Organización Mundial de la Salud estimó que en 2005 el 0,379% de las personas a nivel mundial tenían demencia y que la prevalencia aumentaría a un 0,441% en 2015 y a un 0,556% en 2030.[32] Por otro lado, para el año 2010 la Alzheimer's Disease International ha estimado una prevalencia de demencia del 4,7% a nivel mundial para personas con 60 años o más,[33] representando por cierto cifras al alza respecto a varios estudios publicados con anterioridad (10% superiores a las estimadas para The Lancet en 2005).[31] Otro estudio estimó que en el año 2006, un 0,4% de la población mundial (entre 0,17–0,89%; valor absoluto aproximadamente 26,6 millones o entre 11,4–59,4 millones) se vería afectado por la EA y que la prevalencia triplicaría para el año 2050.[34]

Etiología

Imagen microscópica de un enredo neurofibrilar, conformado por una proteína tau hiperfosforilada.

Las causas de la enfermedad de Alzheimer (EA) no han sido completamente descubiertas. Existen tres principales hipótesis para explicar el fenómeno: el déficit de la acetilcolina, la acumulación de amiloide y/o tau y los trastornos metabólicos.

La más antigua de ellas, y en la que se basan la mayoría de los tratamientos disponibles en el presente, es la hipótesis colinérgica, la cual sugiere que la EA se debe a una reducción en la síntesis del neurotransmisor acetilcolina. Esta hipótesis no ha mantenido apoyo global por razón de que los medicamentos que tratan una deficiencia colinérgica tienen reducida efectividad en la prevención o cura del Alzheimer, aunque se ha propuesto que los efectos de la acetilcolina dan inicio a una acumulación a tan grandes escalas que conlleva a la neuroinflamación generalizada que deja de ser tratable simplemente promoviendo la síntesis del neurotransmisor.[35] [36]

Otra hipótesis propuesta en 1991,[37] se ha relacionado con el acúmulo anómalo de las proteínas beta-amiloide (también llamada amiloide Aβ) y tau en el cerebro de los pacientes con Alzheimer.[38] En una minoría de pacientes, la enfermedad se produce por la aparición de mutaciones en los genes PSEN1, PSEN2 y en el gen de la APP, localizado en el cromosoma 21. En este último caso la enfermedad aparece clásicamente en personas con el síndrome de Down (trisomía en el cromosoma 21), casi universalmente en los 40 años de vida y se transmite de padres a hijos (por lo que existen, habitualmente, antecedentes familiares de enfermedad de Alzheimer en los pacientes que desarrollan la enfermedad en edades precoces). Esa relación con el cromosoma 21, y la tan elevada frecuencia de aparición de la enfermedad en las trisomías de ese cromosoma, hacen que la teoría sea muy evidente.[39] [40]

Otro gran factor de riesgo genético es la presencia del gen de la APOE4, el cual tiende a producir una acumulación amiloide en el cerebro antes de la aparición de los primeros síntomas de la EA. Por ende, la deposición del amiloide Aβ tiende a preceder la clínica de la EA.[41] Otras evidencias parten de los hallazgos en ratones genéticamente modificados, los cuales sólo expresan un gen humano mutado, el de la APP, el cual invariablemente les causa el desarrollo de placas amiloides fibrilares.[42] Se descubrió una vacuna experimental que causaba la eliminación de estas placas pero no tenía efecto sobre la demencia.[43]

Los depósitos de las placas no tienen correlación con la pérdida neuronal.[44] Esta observación apoya la hipótesis tau, la cual defiende que es esta proteína la que da inicio a la cascada de trastornos de la enfermedad de Alzheimer.[38] De acuerdo a este modelo, las tau hiperfosforiladas adoptan formas anómalas distribuyéndose en largas hileras. Eventualmente forman ovillos de neurofibrillas dentro de los cuerpos de las células nerviosas.[45] Cuando esto ocurre, los microtúbulos se desintegran colapsando el sistema de transporte de la neurona. Ello puede dar inicio a las primeras disfunciones en la comunicación bioquímica entre una neurona y la otra y conllevar a la muerte de estas células.[46]

Un número de investigaciones recientes ha relacionado la demencia,[47] incluyendo la enfermedad de Alzheimer,[48] con desórdenes metabólicos,[49] particularmente con la hiperglicemia y la resistencia a la insulina. La expresión de receptores de la insulina ha sido demostrada en las neuronas del sistema nervioso central, preferentemente en las del hipocampo. En estas neuronas, cuando la insulina se une a su receptor celular, se promueve la activación de cascadas de señalización intracelular que conducen al cambio de la expresión de los genes relacionados con los procesos de plasticidad sináptica y de las enzimas relacionadas con el despeje de la misma insulina y del beta-amiloide. Estas enzimas degradantes de insulina promueven la disminución de la toxicidad debida al amiloide en modelos animales.

Algunos estudios han sugerido una hipótesis sobre la relación de esta enfermedad con el aluminio. Dicha hipótesis sugiere que los utensilios de aluminio contaminan con trazas de iones alúmina en los alimentos. Estos iones se focalizan en los receptores produciendo degradación y formación de plaquetas amiloide, este hecho está siendo propuesto en los centros de investigación de la enfermedad.[50] A pesar de la polémica existente en torno al papel que tiene el aluminio como factor de riesgo de la EA, en los últimos años los estudios científicos han mostrado que este metal podría estar relacionado con el desarrollo de la enfermedad. Los resultados muestran que el aluminio se asocia a varios procesos neurofisiológicos que provocan la característica degeneración de la EA.[51]

Patogenia

Imagen histopatológica de placas seniles vista en la corteza cerebral de un paciente con la enfermedad de Alzheimer. Impregnación con plata.

La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la pérdida de neuronas y sinapsis en la corteza cerebral y en ciertas regiones subcorticales. Esta pérdida resulta en una atrofia de las regiones afectadas, incluyendo una degeneración en el lóbulo temporal y parietal y partes de la corteza frontal y la circunvolución cingulada.[36]

Neuropatología

Las placas son depósitos densos, insolubles, de la proteína beta-amiloide y de material celular que se localizan fuera y alrededor de las neuronas. Estas continúan creciendo hasta formar fibras entretejidas dentro de la célula nerviosa, los llamados ovillos. Es probable que muchos individuos, en su vejez, desarrollen estas placas y ovillos como parte del proceso normal de envejecimiento, sin embargo, los pacientes con Alzheimer tienen un mayor número en lugares específicos del cerebro como el lóbulo temporal.[52]

Bioquímica

Enzimas actuando sobre la proteína precursora de Amiloides (APP) cortándola en fragmentos de beta-amiloide, los cuales son indispensables para la formación de las placas seniles del Alzheimer.

La enfermedad de Alzheimer se ha definido como una enfermedad que desdobla proteínas o proteopatía, debido a la acumulación de proteínas Aβ y tau, anormalmente dobladas, en el cerebro.[53] Las placas neuríticas están constituidas por pequeños péptidos de 39–43 aminoácidos de longitud, llamados beta-amiloides (abreviados A-beta o Aβ). El beta-amiloide es un fragmento que proviene de una proteína de mayor tamaño conocida como Proteína Precursora de Amiloide (APP, por sus siglas en inglés). Esta proteína es indispensable para el crecimiento de las neuronas, para su supervivencia y su reparación post-injuria.[54] [55] En la enfermedad de Alzheimer, un proceso aún desconocido es el responsable de que la APP sea dividida en varios fragmentos de menor tamaño por enzimas que catalizan un proceso de proteolisis.[56] Uno de estos fragmentos es la fibra del beta-amiloide, el cual se agrupa y deposita fuera de las neuronas en formaciones microscópicamente densas conocidas como placas seniles.[14] [57]

La enfermedad de Alzheimer se considera también una tauopatía, debido a la agregación anormal de la proteína tau. Las neuronas sanas están compuestas por citoesqueleto, una estructura intracelular de soporte, parcialmente hechas de microtúbulos. Estos microtúbulos actúan como rieles que guían los nutrientes y otras moléculas desde el cuerpo hasta los extremos de los axones y viceversa. Cada proteína tau estabiliza los microtúbulos cuando es fosforilado y por esa asociación se le denomina proteína asociada al microtúbulo. En la EA, la tau procede por cambios químicos que resultan en su hiperfosforilación, se une con otras hebras tau creando ovillos de neurofibrillas y, de esta manera, desintegra el sistema de transporte de la neurona.[58]

Patología

En la enfermedad de Alzheimer, los cambios en la proteína tau producen la desintegración de los microtúbulos en las células cerebrales.

No se ha explicado por completo cómo la producción y agregación de los péptidos Aβ juegan un rol en la EA.[59] La fórmula tradicional de la hipótesis amiloide apunta a la acumulación de los péptidos Aβ como el evento principal que conlleva la degeneración neuronal. La acumulación de las fibras amiloides, que parece ser la forma anómala de la proteína responsable de la perturbación de la homeostasis del ion calcio intracelular, induce la muerte celular programada, llamada apoptosis.[60] Se sabe también, que la Aβ se acumula selectivamente en las mitocondrias de las células cerebrales afectadas en el Alzheimer y que es capaz de inhibir ciertas funciones enzimáticas, así como alterar la utilización de la glucosa por las neuronas.[61]

Varios mecanismos inflamatorios y la intervención de las citoquinas pueden también jugar un papel en la patología de la enfermedad de Alzheimer. La inflamación es el marcador general de daño en los tejidos en cualquier enfermedad y puede ser secundario al daño producido por la EA, o bien, la expresión de una respuesta inmunológica.[62]

Genética

La gran mayoría de los pacientes de esta enfermedad tienen o han tenido algún familiar con dicha enfermedad. También hay que decir que una pequeña representación de los pacientes de Alzheimer es debido a una generación autosomal dominante, haciendo que la enfermedad aparezca de forma temprana. En menos de un 10% de los casos, la EA aparece antes de los 60 años de edad como consecuencia de mutaciones autosómicas dominantes, representando, apenas, un 0,01% de todos los casos.[63] [64] [65] Estas mutaciones se han descubierto en tres genes distintos: el gen de la proteína precursora de amiloide (APP) y los genes de las presenilinas 1 y 2.[63] Si bien la forma de aparición temprana de la enfermedad de Alzheimer ocurre por mutaciones en tres genes básicos, la forma más común no se ha podido explicar con un modelo puramente genético. La presencia del gen de la apolipoproteína E es el factor de riesgo genético más importante para padecer Alzheimer, pero no permite explicar todos los casos de la enfermedad.[63]

En 1987, se descubrió la relación de la enfermedad de Alzheimer con el cromosoma 21. Esto fue importante porque la mayoría de los afectados por el "síndrome de Down" o trisomía del cromosoma 21, padecen lesiones neuropatológicas similares a las del Alzheimer. Dentro del cromosoma 21 encontramos el gen PPA. Sin embargo, John Hardy y sus colaboradores en 1991 afirmaron que el gen PPA causa la Enfermedad de Alzheimer en un reducido número de familias. Sin embargo, se considera que de entre 5-10% de los familiares con la enfermedad precoz es debido a una mutación de este gen. Las investigaciones dentro de este gen se han centrado en el péptido Ab (todas las mutaciones se encuentran alrededor de este péptido). Las mutaciones producían un aumento de las concentraciones del péptido Ab. Esto llevó a la formación de la hipótesis de "cascada amiloide" en los años 90. La "cascada ameloide" consiste en que la gran producción de Ab llevaría a la formación de depósitos en formas de placas seniles. Estas placas seniles serían nocivas para las células que producirían ovillos neurofibrilares, la muerte celular y la demencia. Más tarde se vio en un grupo amplio de familias el ligamiento de la enfermedad del Alzheimer con el cromosoma 14. Pero esto llevó a una cadena de errores y con ello unas conclusiones erróneas. Rudy Tanzi y Peter St George-Hyslop en 1995, mediante las técnicas de clonaje descubrieron otro gen S182 o Presenilin-1 (PS1). Este gen se encuentra entre los dominio 9 y 8 de transmembrana (con dos regiones hidrofílicas). A este gen se le atribuyó más de 30 mutaciones. Este gen interviene en procesos de apoptosis y es fundamental durante el desarrollo. La mayoría de las mutaciones del gen Presenilin-1 (PS1) provocan un cambio en la estructura primaria. La PS1 y la enfermedad del Alzheimer no tienen una clara relación, pero hay que destacar los pacientes que tuvieron mutaciones que aumentan Ab en el plasma. Poco más tarde se descubrió un nuevo gen que se denomina presenilina-2 (PS2) y también provoca el ascenso en la concentración de Ab, aunque las mutaciones observadas son de menor cantidad que los otros genes (PPA y PS1) La PS2 está formada por 8-9 dominios transmembrana.

La mayoría de las mutaciones en el gen de la APP y en los de las presenilinas, aumentan la producción de una pequeña proteína llamada beta-amiloide (Abeta 2), la cual es el principal componente de las placas seniles.[66]

Aunque la mayoría de los casos de Alzheimer no se deben a una herencia familiar, ciertos genes actúan como factores de riesgo. Un ejemplo es la transmisión familiar del alelo e4 del gen de la apolipoproteína E. Este gen se considera un factor de riesgo para la aparición de Alzheimer esporádico en fases tardías produciendo un 50% de los casos Alzheimer.[67] Además de éste, alrededor de 400 genes han sido también investigados por su relación con el Alzheimer esporádico en fase tardía.[68] Así pues, los genetistas coinciden en que hay más genes que actúan como factores de riesgo, aunque también afirman que existen otros que tienen ciertos efectos protectores que conllevan a retrasar la edad de la aparición del Alzheimer.[63] Un ejemplo es la alteración en el gen de la reelina, que contribuye a aumentar el riesgo de aparición de la EA en mujeres.[69]

Sin embargo, un gen asociado a las formas tardías es de Apolipoproteína E, cuya función es el transporte de colesterol

Cuadro clínico

Predemencia

Los primeros síntomas, con frecuencia, se confunden con la vejez o estrés en el paciente.[8] Una evaluación neuropsicológica detallada es capaz de revelar leves dificultades cognitivas hasta 8 años antes de que la persona cumpla los criterios de diagnóstico.[70] Estos signos precoces pueden tener un efecto sobre las actividades de la vida diaria.[71] La deficiencia más notable es la pérdida de memoria, manifestada como la dificultad de recordar hechos recientemente aprendidos y una inhabilidad para adquirir nueva información.[72] [73] [74] Dificultades leves en las funciones ejecutivas—atención, planificación, flexibilidad y razonamiento abstracto— o trastornos en la memoria semántica—el recordar el significado de las cosas y la interrelación entre los conceptos—pueden también ser síntomas en las fases iniciales de la EA.[75] [76] Puede aparecer apatía, siendo uno de los síntomas neuropsiquiátricos persistentes a lo largo de la enfermedad.[77] [78] [79] La fase preclínica de la enfermedad es denominada por algunos deterioro cognitivo leve,[80] pero aún existe debate si el término corresponde a una entidad diagnóstica independiente o si, efectivamente, es el primer estadio de la enfermedad.[81]

Demencia inicial

La disminución en la destreza de la coordinación muscular de pequeños movimientos, como el tejer, comienzan a aparecer en el paciente de Alzheimer en las fases iniciales de la enfermedad.

Los síntomas en esta fase inicial van desde una simple e insignificante, pero a veces recurrente, pérdida de memoria (como la dificultad en orientarse uno mismo en lugares como calles al estar conduciendo el automóvil), hasta una constante y más persuasiva pérdida de la memoria conocida como memoria a corto plazo, presentando dificultades al interactuar en áreas de índole familiar como el vecindario donde el individuo habita.

Además de la recurrente pérdida de la memoria, una pequeña porción de los pacientes presenta dificultades para el lenguaje, el reconocimiento de las percepciones—agnosia—o en la ejecución de movimientos—apraxia—con mayor prominencia que los trastornos de la memoria.[82] La EA no afecta las capacidades de la memoria de la misma forma. La memoria a largo plazo o memorias episódicas, así como la memoria semántica o de los hechos aprendidos y la memoria implícita, que es la memoria del cuerpo sobre cómo realizar las acciones (tales como sostener el tenedor para comer), se afectan en menor grado que las capacidades para aprender nuevos hechos o el crear nuevas memorias.[83] [84]

Los problemas del lenguaje se caracterizan, principalmente, por una reducción del vocabulario y una disminución en la fluidez de las palabras, lo que conlleva a un empobrecimiento general del lenguaje hablado y escrito. Usualmente, el paciente con Alzheimer es capaz de comunicar adecuadamente las ideas básicas.[85] [86] [87] También aparece torpeza al realizar tareas motoras finas, tales como escribir, dibujar o vestirse, así como ciertas dificultades de coordinación y de planificación.[88] El paciente mantiene su autonomía y sólo necesita supervisión cuando se trata de tareas complejas.[82]

En esta etapa es frecuente que la persona se desoriente en la calle y llegue a perderse, por lo que se recomienda tomar precauciones:

  • Colocando en su muñeca una pulsera con un número de teléfono de contacto.
  • Avisar a conocidos de la situación para que alerten a la familia en caso de encontrar al enfermo de alzheimer deambulando.
  • Usando un localizador GPS para personas con alzheimer, con el que la familia siempre pueda saber dónde está. Hay localizadores por teleasistencia, en los que el cuidador tiene que llamar a una teleoperadora para saber la posición de la persona que lleva el dispositivo, y localizadores directos, en los que el cuidador tiene un receptor con el que pulsando un botón ve en la pantalla un mapa y la posición exacta de la persona.

Demencia moderada

Conforme la enfermedad avanza los pacientes pueden realizar tareas con cierta independencia (como usar el baño), pero requerirán asistencia en la realización de tareas más complejas (como ir al banco, pagar cuentas, etc.).[82] Paulatinamente llega la pérdida de aptitudes como las de reconocer objetos y personas. Además, pueden manifestarse cambios de conducta como, por ejemplo, arranques violentos incluso en personas que jamás han presentado este tipo de comportamiento.

Los problemas del lenguaje son cada vez más evidentes debido a una inhabilidad para recordar el vocabulario, lo que produce frecuentes sustituciones de palabras erróneas, una condición llamada parafasia. Las capacidades para leer y escribir empeoran progresivamente.[85] [89] Las secuencias motoras complejas se vuelven menos coordinadas, reduciendo la habilidad de la persona de realizar sus actividades rutinarias.[90] Durante esta fase, también empeoran los trastornos de la memoria y el paciente empieza a dejar de reconocer a sus familiares y seres más cercanos.[91] La memoria a largo plazo, que hasta ese momento permanecía intacta, se deteriora.[92]

El paciente con Alzheimer no muere por la enfermedad, sino por infecciones secundarias como una llaga de presión o úlcera de decúbito, lesiones que se producen cuando una persona permanece en una sola posición por mucho tiempo.[93]

En esta etapa se vuelven más notorios los cambios en la conducta. Las manifestaciones neuropsiquiátricas más comunes son las distracciones, el desvarío y los episodios de confusión al final del día (agravados por la fatiga, la poca luz o la oscuridad),[94] así como la irritabilidad y la labilidad emocional, que incluyen llantos o risas inapropiadas, agresión no premeditada e incluso la resistencia a las personas a cargo de sus cuidados. En aproximadamente el 30% de los pacientes aparecen ilusiones en el reconocimiento de personas.[95] [77] También puede aparecer la incontinencia urinaria.[96] Estos síntomas estresan a los familiares y a personas a cargo del cuidado del paciente y pueden verse reducidos si se le traslada a un centro de cuidados a largo plazo.[82] [97]

Demencia avanzada

La enfermedad trae deterioro de masa muscular perdiéndose la movilidad, lo que lleva al enfermo a un estado de encamamiento,[98] la incapacidad de alimentarse a sí mismo,[99] junto a la incontinencia, en aquellos casos que la muerte no haya llegado aún por causas externas (infecciones por úlceras o neumonía, por ejemplo).[100] [101] El lenguaje se torna severamente desorganizado llegándose a perder completamente.[85] A pesar de ello, se conserva la capacidad de recibir y enviar señales emocionales.[102] Los pacientes no podrán realizar ni las tareas más sencillas por sí mismos y requerirán constante supervisión, quedando así completamente dependientes. Puede aún estar presente cierta agresividad, aunque es más frecuente ver extrema apatía y agotamiento.[82]

Diagnóstico

Tomografía del cerebro de un paciente con la EA mostrando pérdida de la función en el lóbulo temporal.

El diagnóstico se basa primero en la historia y la observación clínica, tanto del profesional de la salud como la que es referida por los familiares, basada en las características neurológicas y psicológicas, así como en la ausencia de condiciones alternativas: un diagnóstico de exclusión.[103] [104] Durante una serie de semanas o meses se realizan pruebas de memoria y de funcionamiento o evaluación intelectual.[8] También se realizan análisis de sangre y escáner para descartar diagnósticos alternativos. No existe un test pre mortem para diagnosticar concluyentemente el alzhéimer. Se ha conseguido aproximar la certeza del diagnóstico a un 85%, pero el definitivo debe hacerse con pruebas histológicas sobre tejido cerebral, generalmente obtenidas en la autopsia.[105] Las pruebas de imagen cerebral—Tomografía axial computarizada (TAC), Resonancia magnética nuclear (RMN), tomografía por emisión de positrones (TEP) o la tomografía computarizada por emisión de fotón único—pueden mostrar diferentes signos de que existe una demencia, pero no especifica de cuál se trata.[106] Por tanto, el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer se basa tanto en la presencia de ciertas características neurológicas y neuropsicológicas, como en la ausencia de un diagnóstico alternativo y se apoya en el escáner cerebral para detectar signos de demencia. Actualmente existen en desarrollo nuevas técnicas de diagnóstico basadas en el procesamiento de señales electroencefalográficas.

Una vez identificada, la expectativa promedio de vida de los pacientes que viven con la enfermedad de Alzheimer es aproximadamente de 7 a 10 años, aunque se conocen casos en los que se llega antes a la etapa terminal, entre 4 y 5 años; también existe el otro extremo, donde pueden sobrevivir hasta 21 años.

Criterios de diagnóstico

La Asociación del Alzheimer es el organismo que ha establecido los criterios diagnósticos más comúnmente usados, registrados en los Criterios NINCDS-ADRDA del Alzheimer.[107] Estas pautas requieren que la presencia de un trastorno cognitivo y la sospecha de un síndrome demencial, sean confirmadas con una evaluación neuropsicológica a modo de categorizar el diagnóstico de Alzheimer en dos: posible o probable. La confirmación histológica, que incluye un examen microscópico del tejido cerebral, es requerida para el diagnóstico definitivo del Alzheimer. Estos criterios incluyen que la presencia de un trastorno cognitivo y la sospecha de un síndrome demencial, sean confirmados por evaluaciones neuropsicológicas para distinguir entre un diagnóstico posible o uno probable de la enfermedad de Alzheimer. Se ha mostrado fiabilidad y validez estadística entre los criterios diagnósticos y la confirmación histológica definitiva.[108] Son ocho los dominios cognitivos que con más frecuencia se dañan en la EA: la memoria, el lenguaje, la percepción, la atención, las habilidades constructivas y de orientación, la resolución de problemas y las capacidades funcionales. Estos parámetros son equivalentes a los evaluados en los Criterios NINCDS-ADRDA publicados por la Asociación Americana de Psiquiatría.[109] [110]

Herramientas de diagnóstico

Las evaluaciones neuropsicológicas pueden ayudar con el diagnóstico de la EA. En ellas se acostumbra hacer que el paciente copie dibujos similares a la imagen, que recuerde palabras, lea o sume.

Las evaluaciones neuropsicológicas, incluyendo el examen mini-mental, son ampliamente usadas para evaluar los trastornos cognitivos necesarios para el diagnóstico de la EA. Otra serie de exámenes más comprensivos son necesarios para una mayor fiabilidad en los resultados, especialmente en las fases iniciales de la enfermedad.[111] [112] El examen neurológico en los inicios del Alzheimer es crucial para el diagnóstico diferencial de la EA y otras enfermedades.[8] Las entrevistas a familiares también son usadas para la evaluación de la enfermedad. Los cuidadores pueden proveer información y detalles importantes sobre las habilidades rutinarias, así como la disminución en el tiempo de la función mental del paciente.[113] El punto de vista de la persona a cargo de los cuidados del paciente es de especial importancia debido a que el paciente, por lo general, no está al tanto de sus propias deficiencias.[114] Muchas veces, los familiares tienen desafíos en la detección de los síntomas y signos iniciales de la demencia y puede que no comuniquen la información de manera acertada al profesional de salud especializado.[115]

Los exámenes adicionales pueden proporcionar información de algunos elementos de la enfermedad y tienden a ser usados para descartar otros diagnósticos. Los exámenes de sangre pueden identificar otras causas de demencia que no sea la EA,[8] que pueden ser, en pocos casos, enfermedades reversibles.[116] El examen psicológico para la depresión es de valor, puesto que la depresión puede aparecer de manera concomitante con la EA, o bien ser la causa de los trastornos cognitivos.[117] [118]

En los casos en que estén disponibles imágenes neurológicas especializadas, como la TEP o la tomografía de fotón único, se pueden usar para confirmar el diagnóstico del Alzheimer junto con las evaluaciones del estatus mental del individuo.[119] La capacidad de una tomografía computarizada por emisión de fotón único para distinguir entre la EA y otras posibles causas en alguien que ya fue diagnosticado de demencia, parece ser superior que los intentos de diagnóstico por exámenes mentales y que la historia del paciente.[120] Una nueva técnica, conocida como PiB PET se ha desarrollado para tomar imágenes directamente y de forma clara, de los depósitos beta-amiloides in vivo, con el uso de un radiofármaco que se une selectivamente a los depósitos Aβ.[121] Otro marcado objetivo reciente de la enfermedad de Alzheimer es el análisis del líquido cefalorraquídeo en busca de amiloides beta o proteínas tau.[122] Ambos avances de la imagen médica han producido propuestas para cambios en los criterios diagnósticos.[107] [8]

Tratamiento

Actualmente se está probando una nueva vacuna preventiva contra el alzheimer. El neurólogo Gurutz Linazasoro es el encargado de la misma y afirma que "La valoración no puede ser más positiva. Por fin tenemos algo que abre una ventana a la esperanza" (refiriendose a la vacuna). Su objetivo, según ha dado a conocer el científico, es detener la principal lesión cerebral vinculada al Alzheimer: la producción de placas amoldes. La vacuna produciría anticuerpos encargados de eliminar el beta amiloide 40 y 42, que son las causantes de la neurodegeneración cerebral. Los ensayos de la vacuna se realizarán en Austria, donde 48 pacientes la probarán en las instalaciones de una empresa local experta en monitorización de ensayos. De acreditarse su inocuidad, la vacuna no estará en el mercado hasta dentro de seis o siete años. Tiempo que Linazasoro considera lógico y necesario. Como aún no está en vigencia en el mercado mundial y, no es del todo seguro, hay tratamientos que intentan reducir el grado de progresión de la enfermedad y sus síntomas, de modo que son de naturaleza paliativa. El tratamiento disponible se puede dividir en farmacológico, psicosocial y cuidados.

Retrasar el avance

El avance de la enfermedad puede ser más rápido o más lento en función del entorno de la persona con alzheimer. No es una situación fácil y la familia tendrá que hacer grandes esfuerzos para ofrecerle a la persona con alzheimer un entorno lo más favorable posible.

Aceleradores de la enfermedad

  • Estrés familiar
  • Cambios bruscos en las rutinas diarias
  • Cambio a un domicilio nuevo y desconocido (como son las residencias de mayores)

Retrasadores de la enfermedad

  • Ambiente familiar feliz
  • Hacer ejercicio
  • Socializar con sus amigos u otras personas

Tratamientos farmacológicos

Se ha probado la eficacia de fármacos anticolinesterásicos que tienen una acción inhibidora de la colinesterasa, la enzima encargada de descomponer la acetilcolina (neurotransmisor que falta en la enfermedad de Alzheimer y que incide sustancialmente en la memoria y otras funciones cognitivas). Se han incorporado al tratamiento de la enfermedad nuevos fármacos que intervienen en la regulación de la neurotransmisión glutaminérgica. Con todo esto se ha mejorado el comportamiento del enfermo en cuanto a la apatía, la iniciativa y la capacidad funcional y las alucinaciones, mejorando su calidad de vida. Sin embargo, es preciso remarcar que en la actualidad (2008) la mejoría obtenida con dichos fármacos es discreta, es decir, no se ha conseguido alterar el curso de la demencia subyacente.

El primer fármaco anticolinesterásico comercializado fue la tacrina, hoy no empleada por su hepatotoxicidad. En 2008, en Europa y Norteamérica existen 4 fármacos disponibles, tres de ellos son inhibidores de la acetilcolinesterasa: donepezilo (comercializado como Aricept),[123] rivastigmina (comercializado como Exelon o Prometax)[124] incluyendo el parche de Exelon,[125] y galantamina (comercializado como Reminyl).[126] Los tres presentan un perfil de eficacia similar con parecidos efectos secundarios. Estos últimos suelen ser alteraciones gastrointestinales, anorexia y trastornos del ritmo cardíaco. El cuarto medicamento es un antagonista de los receptores NMDA, la memantina. Ninguno de los cuatro se indica para retardar o detener el progreso de la enfermedad.

La reducción en la actividad de las neuronas colinérgicas es una de las características reconocidas de la enfermedad de Alzheimer.[127] Los inhibidores de la acetilcolinesterasa se emplean para reducir la tasa de degradación de la acetilcolina, manteniendo así concentraciones adecuadas del neurotransmisor en el cerebro y deteniendo su pérdida causada por la muerte de las neuronas colinérgicas.[128] Existen evidencias de que estos medicamentos tienen eficacia en los estadios leves y moderados de la enfermedad,[129] aunque un poco menos de que sean útiles en la fase avanzada. Sólo el donepezilo se ha aprobado para este estado de la demencia.[130] El uso de estos fármacos en los trastornos cognitivos leves no ha mostrado ser capaz de retardar la aparición de la EA.[131] Los efectos adversos más comunes incluyen náuseas y vómitos, ambos ligados al exceso colinérgico que de ellos deriva. Estos efectos aparecen entre, aproximadamente, un 10 y un 20% de los usuarios y tienen severidad leve a moderada. Los efectos secundarios menos frecuentes incluyen calambres musculares, disminución de la frecuencia cardíaca, disminución del apetito y del peso corporal y un incremento en la producción de jugo gástrico.[132]

La memantina es un fármaco con un mecanismo de acción diferente,[133] que tiene su indicación en fases moderadas y avanzadas de la enfermedad. Su teórico mecanismo de acción se basa en antagonizar los receptores NMDA glutaminérgicos, usado en un principio como un agente anti-gripal.[134] El glutamato es un neurotransmisor excitatorio del sistema nervioso central. Al parecer, un exceso de estimulación glutaminérgica podría producir o inducir una serie de reacciones intraneuronales de carácter tóxico, causando la muerte celular por un proceso llamado excitotoxicidad que consiste en una sobreestimulación de los receptores del glutamato. Esta excitotoxicidad no sólo ocurre en pacientes con Alzheimer, sino también en otras enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson y la esclerosis múltiple.[134] Los ensayos clínicos han demostrado una eficacia moderada en estos pacientes y un perfil de efectos secundarios aceptable. En 2005 se aprobó también su indicación en fases moderadas de la enfermedad, pero los efectos en las fases iniciales son aún desconocidos.[135] Los efectos adversos de la memantina son infrecuentes y leves e incluyen alucinaciones, confusión, mareos, dolor de cabeza y fatiga.[136] La combinación de memantina y donepezilo ha mostrado ser estadísticamente significativa pero marginalmente exitosa clínicamente.[137]

Además existen fármacos que mejoran algunos de los síntomas que produce esta enfermedad, entre los que se encuentran ansiolíticos, hipnóticos, neurolépticos y antidepresivos. Los fármacos antipsicóticos se indican para reducir la agresión y la psicosis en pacientes con Alzheimer que tienen problemas de conducta, pero se usan con moderación y no de forma rutinaria por razón de los serios efectos secundarios, incluyendo eventos cerebrovasculares, trastornos extrapiramidales y una reducción cognitiva.[138]

Intervención psicosocial

Artículo principal: Rehabilitación psicosocial

Existen ciertas evidencias de que la estimulación de las capacidades cognitivas ayuda a ralentizar la pérdida de estas funciones y habilidades. Esta estimulación consiste en trabajar aquellas áreas que aún conserva el paciente, de forma que el entrenamiento permita compensar las pérdidas que el paciente está sufriendo con la enfermedad.

Las intervenciones psicosociales se usan conjuntamente con el tratamiento farmacológico y se clasifican en abordajes orientados al comportamiento, las emociones, lo cognitivo y la estimulación. Las investigaciones sobre la efectividad de estas intervenciones aún no se encuentran disponibles y, de hecho, rara vez son específicas a la EA, enfocándose en la demencia en general.[139]

Las intervenciones en el área del comportamiento intentan identificar y reducir los antecedentes y consecuencias de los problemas de conducta. Este abordaje no ha mostrado éxito en mejorar el funcionamiento general del paciente, en especial en relación con su entorno,[140] pero ha podido ayudar a reducir ciertos problemas específicos de comportamiento, como la incontinencia urinaria.[141] Existe aún una falta de datos de calidad sobre la efectividad de estas técnicas en otros problemas como las deambulaciones del paciente.[142] [143]

Las intervenciones orientadas a las emociones incluyen la terapia de validación, la terapia de reminiscencia, la psicoterapia de apoyo, la integración sensorial (también denominada snoezelen) y la terapia de presencia estimuladora. La psicoterapia de apoyo ha tenido poco estudio científico formal, pero algunos especialistas le encuentran utilidad en pacientes con trastornos leves.[139] La terapia de reminiscencia incluye la discusión de experiencias del pasado de manera individual o en grupo, muchas veces con la ayuda de fotografías, objetos del hogar, música y grabaciones u otras pertenencias del pasado. Igualmente, en esta terapia, no hay muchos estudios de calidad sobre su efectividad, aunque puede resultar beneficiosa para la reestructuración cognitiva y el humor.[144] La terapia con presencias estimuladas se basa en las teorías de la adherencia e implica escuchar voces grabadas de los familiares y seres más cercanos del paciente con Alzheimer. Las evidencias preliminares indican que dichas actividades reducen la ansiedad y los comportamientos desafiantes.[145] [146]

Finalmente, la terapia de validación se basa en la aceptación de la realidad y la experiencia personal de otras personas, mientras que la integración sensorial se basa en ejercicios guiados que estimulan los sentidos. Aún no hay suficientes evidencias que apoyen el uso de estas terapias en pacientes con Alzheimer.[147] [148]

La finalidad de las terapias cognitivo-conductuales, que incluyen la orientación y la rehabilitación cognitiva, es reducir las distorsiones cognitivas. La orientación hacia la realidad consiste en la presentación de información acerca de la época, el lugar o la persona con el fin de aliviar su entendimiento acerca de sus alrededores y el lugar que ellos desempeñan en dichos sitios. Por el otro lado, el entrenamiento cognitivo intenta mejorar las capacidades debilitadas al ejercitar las habilidades mentales del paciente. Ambos ejercicios han mostrado cierta efectividad en el mejoramiento de las capacidades cognitivas.[149] [150] Sin embargo, en algunos estudios, estos efectos fueron transitorios y en otros tenían un efecto negativo, pues añadían frustración al paciente, según los reportes.[139]

Los tratamientos orientados a la estimulación incluyen la arteterapia, la musicoterapia y las terapias asistidas por mascotas, el ejercicio físico y cualquier actividad recreacional. La estimulación tiene apoyo modesto al ser aplicado con la intención de mejorar la conducta, el humor y, en menor grado, el funcionamiento del paciente. Sin embargo, si bien son efectos importantes, el principal beneficio reportado entre las terapias de estimulación es el mejoramiento en las rutinas de la vida diaria del paciente.[139]

Cuidados

Debido a que el Alzheimer no tiene cura, con el tiempo el paciente cae en un estado de imposibilidad de autosuficiencia para cuidar de sí mismo, por lo que los cuidados por terceros son una medida vital para esa deficiencia y deben ser abordados cuidadosamente durante el curso de la enfermedad.

En las fases tempranas y moderadas, las modificaciones al ambiente donde vive el paciente y a su estilo de vida, pueden darle seguridad y reducirle las cargas al cuidador.[151] [152] Algunos ejemplos de dichas modificaciones son la adherencia a rutinas simplificadas, como son la colocación de candados, el uso de una pulsera con el número de teléfono del cuidador (o soluciones más avanzadas como un localizador por GPS), el etiquetado de los objetos del hogar y el uso de utensilios modificados para la vida diaria.[153] [154] [139] Puede llegar el punto en que el paciente no sea capaz de alimentarse a sí mismo, de modo que debe empezar a ingerir sus alimentos en porciones más pequeñas o en dietas no sólidas con la ayuda de otras personas.[155] Cuando aparezca una dificultad para tragar, puede que sea indicado el uso de sondas gástricas. En tales casos, la efectividad médica y ética de tener que continuar alimentando al paciente son consideraciones importantes que deben tomar los cuidadores y los familiares del individuo.[156] [157] El uso de restricciones físicas rara vez se indica en cualquier fase de la enfermedad, aunque hay situaciones en que son necesarias para prevenir que el paciente con Alzheimer se dañe a sí mismo o a terceros.[139]

A medida que progresa la enfermedad, pueden aparecer distintas manifestaciones médicas, como las enfermedades orales y dentales, úlceras de presión, desnutrición, problemas de higiene o infecciones respiratorias, urinarias, de la piel o los ojos, entre otras. El manejo cuidado del paciente puede prevenir dichos problemas, pero de llegar a aparecer, deben ser tratados bajo supervisión médica.[158] [101] Durante las etapas finales de la enfermedad, el tratamiento se centra en mantener la calidad de vida hasta el fallecimiento.[159]

Otros tratamientos que se están investigando

Se están realizando experimentos con vacunas. Están basados en la idea de que si el sistema inmune puede ser entrenado para reconocer y atacar la placa beta-amiloide, podría revertirse la deposición de amiloide y parar la enfermedad. Los resultados iniciales en animales fueron prometedores. Sin embargo, cuando las primeras vacunas se probaron en seres humanos en 2002, se produjo inflamación cerebral, concretamente meningoencefalitis, en una pequeña proporción de los participantes en el estudio, por lo que se detuvieron las pruebas. Se continuó estudiando a los participantes y se observó una mejora en lo que respecta a la lentitud del progreso de la enfermedad. Recientemente se ha descubierto que la inflamación cerebral estaba producida por una serie de péptidos que se incluían con la vacuna AN-179, por lo que se está investigando en la creación de una vacuna que no tenga dichos péptidos en su composición.

De estar esta enfermedad relacionada con la resistencia a la insulina, se presentan múltiples alternativas terapéuticas. Se está evaluando actualmente el uso de medicamentos empleados en el tratamiento de la diabetes. Estudios recientes muestran que la administración de insulina por vía intranasal mejora la función cognitiva de pacientes normales y con alzheimer. Una revisión sistemática de los ensayos clínicos hasta ahora desarrollados muestra resultados esperanzadores. Por otra parte, se ha propuesto el empleo de técnicas de inducción enzimática, con enzimas activas por la insulina.

En el campo de la prevención y educación en salud, un estilo de vida saludable, la práctica regular de algún tipo de actividad física y una dieta equilibrada, podrían prevenir la aparición de muchos casos de la enfermedad.

Otra de las áreas de investigación es la medicina regenerativa. Se trata de inyectar en el cerebro del paciente células madre embrionarias o adultas para intentar detener el deterioro cognitivo. Ya se han hecho experimentos en humanos con resultados positivos.

Prevención

Ciertas actividades intelectuales, tales como el jugar ajedrez, así como las interacciones sociales regulares, han sido asociadas en estudios epidemiológicos con un reducido riesgo de contraer la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, no se ha encontrado aún una relación causal.

Los estudios globales sobre las diferentes medidas que se pueden tomar para prevenir o retardar la aparición de la enfermedad de Alzheimer han tenido resultados contradictorios y no se ha comprobado aún una relación causal entre los factores de riesgo y la enfermedad, ni se han atribuido a efectos secundarios específicos. Por el momento, no parece haber medidas definitivas para prevenir la aparición del Alzheimer.[160]

Varios estudios epidemiológicos han propuesto diversas relaciones entre ciertos factores modificables, tales como la dieta, los riesgos cardiovasculares, productos farmacéuticos o las actividades intelectuales entre otros, y la probabilidad de que en una población aparezca la EA. Por ahora se necesitan más investigaciones y ensayos clínicos para comprobar si estos factores ayudan a prevenirla.[161]

Los componentes de una dieta mediterránea, que incluyen frutas y vegetales, pan, cebada y otros cereales, aceite de oliva, pescados y vino tinto, pueden de manera individual o colectiva, reducir el riesgo y el curso de la enfermedad de Alzheimer.[162] Varias vitaminas, tales como la vitamina B12, B3, C o el ácido fólico parecen estar relacionadas con una reducción del riesgo de la EA.[163] Sin embargo, otros estudios han indicado que no tienen un efecto significativo en el desarrollo o el curso de la enfermedad, además de que pueden tener efectos secundarios importantes.[164] La curcumina del curry ha mostrado cierta eficacia en la prevención de daño cerebral en modelos de ratón.[165]

A pesar de que los riesgos cardiovasculares, como la hipercolesterolemia, hipertensión arterial, la diabetes y el tabaquismo, están asociados a un mayor riesgo de desarrollo y progresión de la EA,[166] [167] las estatinas, que son medicamentos que disminuyen la concentración de colesterol en el plasma sanguíneo, no han sido efectivas en la prevención o mejoramiento de la EA.[168] [169] Sin embargo, en algunos individuos, el uso a largo plazo de los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), está vinculado con una reducción de la probabilidad de padecerla.[170] Otros fármacos y terapias, como el reemplazo de hormonas en las mujeres, han dejado de ser aconsejadas como medidas preventivas del Alzheimer.[171] [172] Se incluye también un reporte en 2007 que concluyó la falta de evidencias significativas y la presencia de inconsistencias en el uso de ginkgo biloba para mejorar los trastornos cognitivos.[173]

Hay diferentes actividades intelectuales, como el jugar ajedrez, la lectura, el completar crucigramas o las interacciones sociales frecuentes, que parecen retardar la aparición y reducir la gravedad del Alzheimer.[174] [175] El hablar varios idiomas también parece estar vinculado a la aparición tardía de la enfermedad.[176]

Otros estudios han demostrado que hay un aumento en el riesgo de la aparición del Alzheimer con la exposición a campos magnéticos,[177] [178] la ingestión de metales, en particular de aluminio,[179] [180] o la exposición a ciertos solventes.[181] La calidad de algunos de estos estudios ha sido criticada,[182] y otros estudios han concluido que no hay una relación entre estos factores ambientales y la aparición del Alzheimer.[183] [184] [185] [186]

Véase también

Referencias

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